Entrega Transdérmica de Fármacos e Terapia Fotodinâmica
Marianna Tavares Fernandes Pires, Livia Roale Nogueira e Maria Claudia Almeida Issa Universidade Federal Fluminense, Niterói, RJ, Brasil Departamento de Medicina Clínica – Dermatologia, Universidade Federal Fluminense, Praia de Icaraí 139, Niterói, RJ, 702, Brasil
Resumo
A entrega transdérmica de fármacos (ETF) tem sido utilizada com o objetivo de aumentar a penetração de fármacos na pele, e sua associação com a terapia fotodinâmica (TFD) é descrita para câncer de pele não melanoma, poroqueratose e tratamento de fotorejuvenescimento. A ETF com TFD tem sido relatada com métodos ablativos fracionados (laser ablativo e radiofrequência ablativa), bem como com lasers não ablativos e microagulhas. A ETF com TFD é considerada um método eficaz para queratose actínica (campo de cancerização) e para fotorejuvenescimento.
Palavras-chave Terapia fotodinâmicaFotoenvelhecimentoRejuvenescimentoAdministração cutânea de fármacosEntrega de fármacosEntrega transdérmica de fármacosQueratose actínicaCampo de cancerização
Introdução
A terapia fotodinâmica (TFD) tópica é aprovada para câncer de pele não melanoma, queratose actínica (QA), carcinoma basocelular (CBC) e doença de Bowen (DB). No entanto, a TFD convencional pode falhar no tratamento de lesões espessas de câncer de pele não melanoma, devido à penetração limitada do fotossensibilizante, que causa biodisponibilidade local limitada.
A camada córnea é uma barreira significativa para a absorção percutânea de fármacos e partículas. A associação de várias modalidades, como métodos ablativos (lasers ablativos fracionados e radiofrequência ablativa fracionada), lasers não ablativos e microagulhamento com TFD, tem sido estudada nos últimos anos com o objetivo de aumentar a penetração do fotossensibilizante na pele. Esse novo conceito de tratamento é chamado de entrega transdérmica de fármacos (ETF). A ETF e a TFD com metilaminolevulinato (MAL) têm sido estudadas, mostrando eficácia no tratamento de QA e campo de cancerização em pacientes imunocompetentes e imunossuprimidos.
Também é relatado que há benefícios do rejuvenescimento cutâneo durante o tratamento do campo de cancerização, como melhora da textura da pele, pigmentação, rugas e flacidez, após ETF e TFD convencional, mesmo quando o tempo de incubação do fotossensibilizante é reduzido. Alguns novos protocolos que utilizam ETF e TFD com luz do dia foram avaliados com bons resultados.
Terapia Fotodinâmica
História
Oscar Raab, um estudante de medicina alemão, descreveu a primeira reação fotodinâmica em 1900. Ele relatou que nem o laranja de acridina, um corante, nem a luz sozinhos eram tóxicos para paramécios; no entanto, quando ambos eram combinados, eles podiam induzir a morte celular em menos de 2 h. Ele percebeu isso ao usar laranja de acridina em paramécios durante uma tempestade coincidente (Raab 1900). Mais tarde, von Tappeiner e Jesionek usaram eosina e luz juntos para tratar câncer de pele, lúpus vulgar e condiloma lata. Na época, eles especularam que a eosina, como a acridina, após ser incorporada à célula, produziria uma reação citotóxica quando exposta a uma fonte de luz adequada na presença de oxigênio (von Tappeiner e Jesionek 1903). Na década de 1990, Kennedy et al. descreveram o uso do ácido aminolevulínico (ALA), um precursor da protoporfirina IX (PpIX), para aplicação tópica evitando fotossensibilidade sistêmica (Kennedy et al. 1990).
Desde 1999, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) aprovou a terapia fotodinâmica (TFD) com ALA tópico na dermatologia para o tratamento da queratose actínica (QA). Na Europa, o metilaminolevulinato (MAL), uma forma esterificada do ALA com propriedades lipofílicas, é aprovado para o tratamento de QA e carcinoma basocelular (CBC) desde 2001 (Sandberg et al. 2008a). Em 2004, o MAL foi aprovado para o tratamento de QA nos Estados Unidos. Em 2006, o MAL foi aprovado no Brasil para QA e para CBC superficial e nodular. Atualmente, o MAL é aprovado em muitos países da Europa, Ásia e Américas para o tratamento de QA, CBC e doença de Bowen. Em 2009, o MAL também foi aprovado no Brasil para doença de Bowen.
Conceito
A TFD é definida como uma reação fotoquímica usada para destruir seletivamente o tecido alvo. A ação fotodinâmica requer três componentes: luz, oxigênio e um agente fotossensibilizante. Quando esses componentes são combinados, eles se tornam tóxicos para a célula alvo. É uma técnica terapêutica em duas etapas que emprega a ativação por luz do tecido fotossensibilizado localizado em um processo dependente de oxigênio, que inicia estresse oxidativo, inflamação e morte celular.
Fotossensibilizantes
Existem dois principais pró-fármacos usados para TFD tópica: ALA e MAL. Ambos são precursores de um fotossensibilizante endógeno, a PpIX (Kalka et al. 2000). Após a aplicação tópica, os fotossensibilizantes são absorvidos principalmente por células anormais e convertidos, por meio do ciclo do heme, em PpIX. Células tumorais anormais têm baixa atividade da ferroquelatase e menores concentrações de íons férricos, limitando a última etapa do ciclo do heme e promovendo o acúmulo de PpIX (Ericson et al. 2008).
Agentes fotossensibilizantes à base de porfirina são concentrados seletivamente no tecido canceroso humano e são ativados pela luz na presença de oxigênio para iniciar reações químicas citotóxicas. Com base na comparação das intensidades de fluorescência em um mesmo indivíduo entre tecidos normais e tumorais da mesma pigmentação, razões de até 15:1 para a fluorescência da PpIX entre câncer de pele não melanoma e pele normal foram relatadas com sensibilizador de ALA (Svanberg et al. 1994).
Fonte de Luz
A luz deve ser absorvida pela PpIX, que tem um pico de excitação na parte azul-violeta do espectro (banda de Soret) com máximo em 410 nm. Essa parte do espectro tem penetração tecidual muito baixa (1 mm). Por esse motivo, a luz vermelha (630–635 nm), que também é absorvida pela PpIX e tem penetração mais profunda (até 6 mm), é geralmente usada.
A TFD baseia-se na reação química em que a PpIX é fotoativada por diferentes fontes de luz, incluindo luz vermelha ou azul incoerente e de onda contínua, luz intensa pulsada (LIP), bem como laser de corante pulsado (LCP) (Friedmann et al. 2014). O diodo emissor de luz (LED) é a principal fonte de luz para o tratamento com TFD tópica (Moseley et al. 2006), com manutenção mais fácil e custos mais baixos quando comparado aos lasers (Brancaleon e Moseley 2012).
Estudos recentes mostraram que a luz natural do dia pode ser usada com sucesso para TFD tópica. A TFD com luz do dia (TFDLD) é uma nova modalidade para queratoses actínicas (QAs) e tratamento de campo de cancerização. A TFDLD é considerada tão eficaz quanto a TFD convencional, com a vantagem de ser quase indolor (Rubel et al. 2014) (ver capítulo “Terapia Fotodinâmica com Luz do Dia e Sua Relação com a Pele Fotodanificada” – autora Beni Grinblat).
Indicações
A TFD tópica é aprovada para câncer de pele não melanoma, queratose actínica (QA), carcinoma basocelular (CBC) e doença de Bowen (DB). Em relação ao carcinoma espinocelular, embora ocasionalmente resulte em resultados iniciais encorajadores, está associado a taxas de recorrência inaceitáveis, e a TFD não seria recomendada (Ericson et al. 2008).
Existem muitos estudos randomizados, controlados e abertos nos quais o papel da TFD tópica na QA, DB e CBC foi examinado, e diretrizes britânicas e europeias para o uso da TFD estão disponíveis (Morton et al. 2013a, b). A TFD é um tratamento muito importante e eficaz para o campo de cancerização, e muitos autores relataram não apenas a cura das QAs, mas também o rejuvenescimento cutâneo com melhora da textura, rugas e pigmentação na área tratada. Por esse motivo, a TFD também tem sido estudada e indicada para rejuvenescimento cutâneo (ver capítulo “Terapia Fotodinâmica para Pele Fotodanificada” – Issa e Ferola).
Queratose actínica
As QAs são lesões epidérmicas comuns associadas à exposição crônica à radiação ultravioleta (UV), que têm potencial de progredir para carcinoma espinocelular (CEC), com maior incidência na população idosa e de pele clara (Traianou et al. 2012). A QA é o segundo diagnóstico mais comum entre dermatologistas nos Estados Unidos, com custo direto da terapia estimado em mais de US$ 1 bilhão por ano e custo indireto próximo a US$ 300 milhões (Neidecker et al. 2009).
A identificação e o tratamento precoces das QAs são necessários porque é muito difícil ou até impossível prever quais lesões podem se tornar invasivas e evoluir para CEC metastático. O fato de 65–97% dos carcinomas espinocelulares se desenvolverem a partir de QAs ou áreas de campo de cancerização destaca a necessidade de tratamento eficaz dessas lesões (Rosen e Lebwohl 2013).
O objetivo da terapia fotodinâmica não é apenas tratar QAs clínicas ou visíveis, mas também tratar lesões subclínicas. A TFD também pode ter potencial para diminuir a expressão de marcadores precoces de neoplasia cutânea Ki-67 e p53, conforme demonstrado em vários estudos após TFD com metilaminolevulinato (TFD-MAL) usando luz vermelha incoerente (Bagazgoitia et al. 2011). Em estudos comparativos entre TFD e crioterapia para tratamento de QA, os resultados clínicos foram iguais ou até melhores, com resultado cosmético superior, nos casos relatados nos grupos de TFD (Tarstedt et al. 2005). Alguns autores relataram melhores resultados e resultado cosmético com TFD-MAL em comparação com ácido tricloroacético (ATC 50%) para tratamento de QA (Di Nuzzo et al. 2015).
Doença de Bowen
A doença de Bowen (DB) é um carcinoma in situ, que se apresenta clinicamente como uma placa eritemato-escamosa com bordas irregulares e bem demarcadas. Às vezes, pode ser uma lesão verrucosa, hipo ou hiperpigmentada e, eventualmente, exulcerada. Sua evolução é lenta e progressiva, geralmente assintomática. No entanto, podem ocorrer dor local, irritação, prurido e sangramento (Moraes 2002).
Os tratamentos incluem cirurgia, radioterapia, 5-FU, curetagem, crioterapia e TFD. Para escolher a melhor opção, os dermatologistas devem levar em conta a idade e fragilidade do paciente, comorbidades e a localização da lesão no corpo. A TFD é bem recomendada para tratar lesões localizadas em áreas de difícil cicatrização, como membros inferiores (Cox et al. 2007).
Em estudos comparativos, a TFD-ALA demonstrou ser mais eficaz e causar menos efeitos adversos do que a crioterapia ou o 5-FU para o tratamento da DB (Morton et al. 1996). Um grande ensaio clínico randomizado controlado que comparou a TFD-MAL tópica com crioterapia ou 5-FU relatou que uma resposta sustentada após 12 meses do tratamento foi de 80% para TFD, 67% para crioterapia e 69% para 5-FU, com resultado cosmético superior no grupo de TFD (Morton et al. 2006).
Receptores de transplante de órgãos
O risco relativo de CEC é estimado em 65 a 250 vezes maior em receptores de transplante de órgãos (RTOs) em comparação com o resto da população, aumentando com o tempo após o transplante e dependendo do tipo de transplante de órgão (Hartevelt et al. 1990).
A TFD tópica pode ser potencialmente utilizada no tratamento de receptores de transplante de órgãos que apresentam risco acentuadamente aumentado de desenvolver alterações displásicas cutâneas e cânceres de pele não melanoma. As taxas de cura iniciais da TFD tópica para QA e DB em pacientes imunossuprimidos foram equivalentes às de indivíduos imunocompetentes, mas em acompanhamento de longo prazo, taxas de recaída mais elevadas foram relatadas (Dragieva et al. 2004). O protocolo de TFD para pacientes imunossuprimidos é o mesmo utilizado para pacientes imunocompetentes, mas o número de sessões por tratamento e o intervalo entre os tratamentos podem variar para melhores resultados.
Carcinoma basocelular
O carcinoma basocelular (CBC) é o câncer de pele mais comum. É originado de células não queratinizantes que surgem na camada basal da epiderme. Existem mais cânceres de pele na população dos Estados Unidos do que todos os outros cânceres juntos, e estima-se que um em cada cinco americanos desenvolverá câncer de pele ao longo da vida (mais de 95% serão cânceres de pele não melanoma) (Rigel et al. 1996).
O CBC não deve ser considerado a primeira opção de tratamento em algumas condições, devido ao alto risco de complicações (Morton et al. 1998; Kaviani et al. 2005; Lien e Sondak 2011). Essas condições incluem idade do paciente (24 anos ou menos), paciente imunocomprometido, pacientes geneticamente predispostos (por exemplo, síndrome de Gorlin), CBC recorrente ou tratado incompletamente, lesões no nariz e lábios (incluindo sulcos nasofaciais e dobras nasolabiais) ou ao redor dos olhos (periorbitárias) ou orelhas, lesão plana, pele espessa e endurecida (aparência de CBC morfeiforme), margens mal definidas, alguns subtipos histológicos (morfeiforme, micronodular, infiltrativo e basoescamoso), e lesões com mais de 2 cm de diâmetro abaixo da clavícula ou mais de 1 cm acima da clavícula (Tabela 1). Além disso, CBCs muito pigmentados não são recomendados para TFD porque a pigmentação pode dificultar a absorção de luz pelas células tumorais. Da mesma forma, CBCs morfeiformes e infiltrativos são tumores agressivos e não acumulam PpIX seletivamente após aplicação de ALA ou MAL. Eles não respondem bem à TFD tópica e devem ser evitados (Lien e Sondak 2011).
| Fator de risco clínico | Baixo risco | Alto risco |
|---|---|---|
| Localização e tamanho | Área de baixo risco < 20 mma Área de médio risco < 10 mmb Área de alto risco < 6 mmc |
Área de baixo risco ≥ 20 mma Área de médio risco ≥ 10 mmb Área de alto risco ≥ 6 mmc |
| Primário e recorrente | Lesão primária | Lesão recorrente |
| Subtipo tumoral | Nodular, superficial | Padrão de crescimento agressivo |
|
a Área de baixo risco: tronco e extremidades, excluindo superfície pretibial, mãos, pés, unhas e tornozelos. b Área de médio risco: bochechas, testa, pescoço, linha da mandíbula, couro cabeludo e superfície pretibial. c Área de alto risco: face central, pálpebras, sobrancelhas, região periorbitária, nariz, lábios, queixo, pele pré-auricular e pós-auricular da mandíbula, têmpora, orelha, genitália, pés, unidade ungueal, tornozelos, mamilos e aréola. | ||
A TFD é um procedimento minimamente invasivo, que atinge taxas de cura de curto prazo aceitáveis para CBC. A TFD-MAL tópica é considerada eficaz para tratar CBC superficial e CBC nodular fino devido à sua penetração tecidual mais profunda, em comparação com o ALA. No entanto, CBC nodular com espessura histológica superior a 2 mm provavelmente não responderá bem à TFD tópica (Morton et al. 1998).
Um estudo randomizado multicêntrico aberto de não inferioridade comparou a TFD-MAL com cirurgia de excisão padrão para CBC superficial (8–20 mm de diâmetro). Taxas de eficácia elevadas semelhantes foram observadas aos 12 meses nos dois braços de tratamento, com 9,3% de recorrência para TFD e nenhuma recorrência no grupo de cirurgia. No entanto, resultado cosmético superior foi relatado com TFD (Szeimies et al. 2008). A TFD tem eficácia equivalente e resultado cosmético superior quando comparada à crioterapia, tanto para CBC superficial quanto para CBC nodular fino (Wang et al. 2001).
Pele fotodanificada
O envelhecimento é um processo complexo e multifatorial que ocorre em todos os indivíduos, influenciado por fatores ambientais, hormonais e genéticos. O fotoenvelhecimento, ou envelhecimento extrínseco, deve-se à exposição a diversos fatores ambientais, principalmente à luz ultravioleta (UV). Os sinais clínicos associados ao fotoenvelhecimento incluem flacidez, rugas, dispigmentação, tom amarelado, aparência coriácea, telangiectasia e malignidades cutâneas em áreas expostas ao sol, como face, pescoço e dorso das mãos (Chung et al. 2003).
O principal constituinte da matriz extracelular (MEC) dérmica é o colágeno, particularmente os colágenos tipos I e III, que fornecem força e resiliência à pele. No entanto, na pele fotoenvelhecida, a produção de procolágeno, o precursor do colágeno, está reduzida. O fator de transformação do crescimento-β (TGF-β) é o principal regulador da síntese de MEC na pele humana. Ele estimula a proliferação de fibroblastos na derme para aumentar a síntese de colágeno. Uma via TGF-β/Smad prejudicada, causada pela irradiação UV, pode desempenhar um papel na patologia. A radiação UV também é responsável por induzir a expressão de metaloproteinases da matriz (MMPs), principalmente MMP-1, promovendo a degradação do colágeno (Chung et al. 2003).
Muitas alterações histológicas significativas na pele fotodanificada são relatadas após tratamento com TFD, o rejuvenescimento fotodinâmico. As modificações na epiderme incluem redução da espessura da epiderme (camada córnea) e de queratinócitos atípicos. A expressão de p53, um marcador precoce de carcinogênese epidérmica, não expressa na pele normal, também é reduzida após TFD. As modificações na derme incluem redução do material elastótico, aumento de procolágeno e dos colágenos tipos I e III, e diminuição da expressão de metaloproteinases que degradam colágeno e elastina (MMP-1, MMP-3 e MMP-12). Todas essas alterações histológicas na epiderme e derme podem explicar os efeitos clínicos observados após o tratamento com TFD (Sjerobabski Masnec e Situm 2014; Hai-yan Zhang et al. 2014; Orringer et al. 2008; Park et al. 2009).
As desvantagens da TFD tópica estão amplamente relacionadas a eventos adversos menores e esperados após o procedimento. Dor e eritema ocorrem durante e após o procedimento. Crostas leves e edema também ocorrem em grau variável. Alta concentração de ALA e longo tempo de incubação do fotossensibilizante frequentemente resultam em aumento da gravidade dos efeitos colaterais, como dor intensa, eritema e edema (Hai-yan Zhang et al. 2014).
Procedimento e Acompanhamento na TFD Convencional (MAL-LED)
A área a ser tratada é preparada com curetagem superficial. A anestesia tópica com lidocaína, prilocaína ou tetracaína demonstrou fornecer alívio insuficiente da dor e também pode interferir na eficácia da TFD devido a alterações de pH (Borelli et al. 2007). O MAL deve ser aplicado na pele da área a ser tratada, com camada de 1 mm de espessura sobre a lesão e 5 mm ao redor de QA, CBC ou doença de Bowen. A área deve ser ocluída com filme plástico e papel laminado por 3 h antes da iluminação com luz vermelha com dose de 37 J/cm2. Uma sessão é recomendada para QA e duas sessões com intervalo de 1 semana para CBC e doença de Bowen. Avaliação é recomendada aos 3 meses, e o retratamento é realizado com um segundo ciclo de tratamento se indicado com base em critérios clínicos e histológicos. Pacientes tratados por doença de Bowen ou CBC são acompanhados por até 5 anos.
Entrega Transdérmica de Fármacos
A pele é o maior órgão do corpo humano, ocupando uma área de 2 m2 e 15% da massa corporal de um adulto, recebendo aproximadamente 1/3 do sangue que circula pelo corpo. A camada córnea é uma barreira significativa para a absorção percutânea de fármacos e partículas. Várias modalidades, como métodos ablativos (lasers ablativos fracionados e radiofrequência ablativa fracionada), lasers não ablativos e microagulhamento, têm sido estudadas para reduzir essa barreira e aumentar a penetração de fármacos através da pele (Zhang et al. 2015; Sklar et al. 2014).
Métodos ablativos e não ablativos
O laser ablativo fracionado produz microcanais na epiderme, aumentando a permeação de fármacos tópicos na pele (Sklar et al. 2014). Existem dois tipos principais de lasers ablativos fracionados usados para auxiliar a entrega de fármacos: o laser érbio/ítrio-alumínio-granada (Er:YAG) e o laser de dióxido de carbono (CO2). Esses lasers fracionados criam microcanais verticais de ablação rodeados por tecido coagulado. O tecido saudável normal é preservado entre os canais (Sklar et al. 2014; Manstein et al. 2004). Esses canais são formados na pele imediatamente antes da aplicação do medicamento escolhido para o tratamento. A profundidade e o diâmetro desses canais variam de acordo com o tipo de laser e seus parâmetros, que estão diretamente relacionados à interação laser-tecido.
Muitas substâncias diferentes têm sido usadas para ETF nos últimos anos. A anestesia tópica (lidocaína) foi relatada após tratamento com laser Er:YAG com o objetivo de diminuir a dor da picada de agulha (Baron et al. 2003). Esse método tem sido usado para tratamento de queratose actínica com 5-FU (Lee et al. 2002), imiquimode (Lee et al. 2011) e TFD (Kassuga et al. 2011). Lee et al. (2011) relataram aumento da entrega transdérmica de 5-FU após pré-tratamento com lasers Er:YAG e CO2 para queratose actínica (QA). Kassuga e Issa (Kassuga et al. 2011) descreveram melhores resultados associando MAL com RF ablativa para tratamento de QA.
O uso de solução de triancinolona aplicada topicamente logo após métodos ablativos fracionados demonstrou resultados muito bons para cicatrizes hipertróficas e alopecia areata (Issa et al. 2013a, 2015). Issa et al. (2013b) relataram que a entrega tópica de creme de ácido retinóico a 0,05% após RF ablativa fracionada foi eficaz e segura para tratamento de estrias. Outras substâncias como vitamina C e diclofenaco também foram avaliadas (Hsiao et al. 2012; Bachhav et al. 2011). Issa et al. estão investigando o uso de toxina botulínica para hiperidrose palmar após laser CO2 (ainda não publicado).
Os lasers fracionados não ablativos promovem aquecimento dérmico controlado sem dano estrutural significativo da epiderme. Eles foram descritos como uma opção para ETF com um mecanismo de ação distinto. Envolve perda de coesão entre as células da epiderme, facilitando a penetração de fármacos (Lim et al. 2014a). Alguns autores descreveram o pré-tratamento com laser fracionado de vidro de érbio de 1550 nm para tratamento de QA e concluíram que o tempo de incubação poderia ser reduzido devido à maior captação de ALA (Lim et al. 2014b).
Microagulhamento
O microagulhamento é uma terapia recente na dermatologia. São agulhas em escala micrométrica que causam um trauma mínimo na pele, promovendo a liberação de fatores de crescimento e estimulando a formação de novo colágeno e elastina na derme papilar (Aust et al. 2008). Elas rompem a barreira cutânea de forma minimamente invasiva e indolor, com sangramento mínimo ou inexistente, e portanto podem ser consideradas uma nova técnica para ETF (Gill e Prausnitz 2007; Wermeling et al. 2008; Mikolajewska et al. 2010). Durante o tratamento com ETF, as agulhas perfuram a camada córnea e criam microcondutos (buracos). Foi demonstrado que rolar um dermaroller (192 agulhas, 200 µm de comprimento e 70 µm de diâmetro) sobre uma área, por 15 vezes, resultará em aproximadamente 250 buracos/cm2. As microagulhas geralmente são projetadas em matrizes para melhorar o contato superficial com a pele. Devido às projeções microscópicas nas matrizes de microagulhas, os compostos podem ser entregues precisamente dentro ou logo além da epiderme. A entrega com microagulhas é quase indolor em comparação com agulhas hipodérmicas.
Para tratamento com TFD, as microagulhas criam microperfurações na camada córnea, modificando os lipídios intercelulares, aumentando a difusão do fotossensibilizante e, consequentemente, a produção de PpIX. É relatado que microagulhas associadas à TFD melhoram a qualidade da pele, promovendo o rejuvenescimento cutâneo (Torezan et al. 2013; Clementoni et al. 2010). Torezan et al. usaram microagulhas de 1,5 mm de comprimento para criar buracos virtuais e facilitar a penetração do MAL. O creme de MAL foi aplicado antes do microagulhamento para promover mecanicamente sua penetração. Foi demonstrado que a TFD assistida por microagulhas resultou em maior melhora do fotoenvelhecimento. O procedimento foi um método seguro e eficaz e teve melhor resultado cosmético em comparação com a TFD-MAL convencional. Eles relataram melhor melhora na qualidade da pele (pigmentação e linhas finas), mas a redução no número de lesões foi semelhante à TFD isolada (Torezan et al. 2013). Clementoni et al. (2010) relataram a associação do microagulhamento com TFD (luz vermelha) e luz intensa pulsada para rejuvenescimento fotodinâmico.
Entrega Transdérmica de Fármacos e Terapia Fotodinâmica
A TFD convencional pode falhar no tratamento de lesões espessas de câncer de pele não melanoma. Isso ocorre devido à penetração limitada do fotossensibilizante, que causa biodisponibilidade local limitada, resultando em resposta insuficiente da TFD em camadas teciduais profundas. Por esse motivo, alguns novos estudos avaliaram a eficácia da associação de ETF e TFD com o objetivo de melhorar a penetração do fotossensibilizante na pele (Haak et al. 2012; Sandberg et al. 2008b).
Procedimento na ETF Associada à TFD Convencional Tópica
Ao associar métodos ablativos e TFD, o protocolo é o seguinte: a lesão é preparada com curetagem superficial, e o laser ablativo ou RF ablativa é aplicado na área a ser tratada, com baixa densidade. O MAL é aplicado imediatamente após o laser ou RF, e é ocluído com filme plástico e papel laminado. O tempo de incubação pode ser reduzido para 1–2 h (Issa et al. 2013a). A iluminação com luz vermelha, dose de 37 J/cm2, é realizada, como no protocolo padrão de TFD convencional (Fig. 1).
Revisão da Literatura e Experiência dos Autores
Alguns estudos foram publicados sobre TFD associada a um método ablativo para câncer de pele não melanoma, doença de Paget extramamária e tratamento de poroqueratose, com bons resultados (Haak et al. 2012; Fukui et al. 2009). A TFD-MAL assistida por laser fracionado ablativo (LFA) tem sido estudada na prática clínica, mostrando benefício para pacientes imunocompetentes e imunossuprimidos com QA e campo de cancerização (Paasch e Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011; Togsverd-Bo et al. 2012).
Kassuga, Issa et al. (Kassuga et al. 2011) relataram que o tempo de incubação poderia ser reduzido para 1 h ao associar RF ablativa antes da TFD tópica para tratamento de QA, mantendo a taxa de cura da QA e com melhor rejuvenescimento cutâneo (Fig. 2). Os autores também têm boa experiência com laser CO2 antes da TFD para tratamento de campo de cancerização por QA (Figs. 3 e 4).
Três grupos de LFAs foram descritos para ETF x TFD: laser CO2 (10.600 nm), laser Er:YAG (érbio/ítrio-alumínio-granada, 2.940 nm) e laser Er:YSGG (ítrio-escândio-gálio-granada, 2.790 nm). Esses lasers criam canais verticais que facilitam a penetração do MAL aplicado topicamente nas camadas superficiais e profundas da pele e promovem uma resposta intensificada da TFD (Haak et al. 2012; Paasch e Haedersdal 2011; Haedersdal et al. 2011).
É relatado que, uma vez que a camada córnea é rompida pelo tratamento com laser ablativo fracionado, não haverá benefício adicional em perfurar canais de laser mais profundos para a entrega do fotossensibilizante tópico. Por esse motivo, alguns autores relataram bons resultados com laser de érbio, que não é capaz de promover canais tão profundos quanto o laser CO2 (Haak et al. 2012). O benefício dos canais mais profundos produzidos pelo laser CO2 em comparação com os lasers de érbio ainda é questionado.
O pré-tratamento com recapeamento a laser fracionado pode ser uma nova técnica alternativa para melhorar a eficácia da TFD na queilite actínica, aumentando a biodisponibilidade do MAL na pele e intensificando a resposta da TFD (Choi et al. 2015).
Muito recentemente, a terapia fotodinâmica com luz do dia (TFDLD) foi aprovada para tratamento de QA e campo de cancerização, com eficácia semelhante e menos efeitos colaterais, com pouca ou nenhuma dor, em comparação com a TFD convencional (Morton et al. 2015). Melhora clínica na textura e pigmentação também pode ser observada após tratamento com TFDLD e, por esse motivo, pode ser indicada para rejuvenescimento cutâneo. A TFDLD é contraindicada para tumores cutâneos.
O protocolo para TFDLD isolada já está estabelecido, e uma curetagem superficial é feita de forma semelhante à TFD convencional. No entanto, um protetor solar químico deve ser aplicado na pele 15 minutos antes da aplicação do MAL (sem oclusão). O paciente deve permanecer em ambiente interno por no máximo 30 minutos antes da exposição à luz do dia por 2 h. A TFDLD com ETF é uma modalidade de tratamento muito nova, e poucos dados são relatados. A TFDLD associada à ETF parece ter melhores resultados para fotorejuvenescimento, em comparação com a TFDLD isolada.
Segundo os autores, a experiência tanto com microagulhamento quanto com laser é segura para uso associado à TFDLD, mas parece que o laser CO2 antes da TFDLD tem melhores resultados em comparação ao microagulhamento associado à TFDLD para tratamento de campo de cancerização (Fig. 5).
Mensagens Chave
- A TFD permite o tratamento simples e eficaz de múltiplas lesões simultaneamente, evitando inúmeras cirurgias e cicatrizes inestéticas.
- Ao tratar câncer de pele não melanoma com TFD convencional, considera-se que resultados inferiores podem ocorrer em lesões espessas devido à penetração limitada do fotossensibilizante.
- Muitos estudos avaliaram a eficácia da associação de ETF com TFD com o objetivo de melhorar a entrega de fotossensibilizantes através da pele.
- A TFD-MAL assistida por LFA tem sido estudada na prática clínica, mostrando benefício para pacientes imunocompetentes e receptores de transplante de órgãos imunossuprimidos com QA e campo de cancerização.
- A ETF também é uma nova opção para aumentar a entrega de ALA ou MAL através da pele ao usar TFD para rejuvenescimento cutâneo. Para esse fim, ETF e TFD têm sido descritas usando técnica de microagulhamento e laser ablativo fracionado.
- Os autores têm boa experiência com RF ablativa e laser CO2 antes da TFD convencional usando MAL e luz vermelha.
- A associação da TFDLD com laser e microagulhamento é uma nova modalidade promissora para rejuvenescimento cutâneo.
Referências
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