Entrega transepidérmica de fármacos: visão geral, conceito e aplicações
Andrés Már Erlendsson, Emily Wenande e Merete Haedersdal Departamento de Dermatologia, Hospital Bispebjerg, Universidade de Copenhague, Copenhague, Dinamarca
Resumo
A entrega de fármacos assistida por laser (LADD) está atualmente sendo implementada na clínica dermatológica como um novo método para aumentar a captação cutânea de terapêuticos tópicos. Em comparação ao uso tópico convencional, evidências clínicas demonstram benefícios para lesões neoplásicas, pele fotodanificada, cicatrizes, onicomicose e procedimentos com anestésicos tópicos. Evidências particularmente convincentes estão disponíveis para a terapia fotodinâmica (PDT), em que se estabeleceu remissão melhor e mais duradoura com o tratamento assistido por laser com metil aminolevulinato (MAL) para queratose actínica, em comparação à PDT convencional. Ainda assim, permanecem preocupações de segurança relacionadas ao aumento dos riscos de efeitos colaterais locais e sistêmicos, especialmente ao realizar LADD em grandes áreas cutâneas. Com desenvolvimento responsável, no entanto, a LADD é promissora como uma nova modalidade de entrega, com potencial para melhorar o tratamento de inúmeras condições dermatológicas.
Palavras-chave Laser fracionado ablativoLaser fracionado não ablativoCutâneoEntrega de fármacosLaserEntrega de fármacos assistida por laserAdministração tópicaTransepidérmicoEntrega transepidérmica de fármacos
Introdução
A barreira cutânea
A terapia tópica com fármacos é um princípio básico em dermatologia. A eficácia terapêutica dos fármacos tópicos relaciona-se tanto à sua potência intrínseca quanto à capacidade de penetrar nas diferentes camadas da pele. A principal etapa limitante da permeação dos fármacos é a passagem pelo estrato córneo (EC). Composta por corneócitos densamente compactados embebidos em uma matriz lipídica extracelular hidrofóbica e não polar, organizada em uma arquitetura de “tijolos e argamassa”, esta camada epidérmica mais externa é uma barreira eficiente à entrega cutânea de fármacos (Elias e Menon 1991). O transporte através do EC ocorre principalmente por difusão passiva, de acordo com a lei de Fick. Assim, os fármacos aplicados topicamente seguem gradientes de concentração e penetram na pele por vias de difusão intercelular e folicular antes de atingir as células-alvo em compartimentos cutâneos específicos. Em geral, os terapêuticos tópicos demonstram baixa absorção total e biodisponibilidade cutânea, com apenas 1–5% sendo absorvidos pela pele (Surber e Davis 2002).
Superando a barreira cutânea
O EC intacto é permeável a moléculas pequenas, lipofílicas e sem carga até aproximadamente 500 daltons (Da). Em contraste, compostos hidrofílicos, carregados e lipofílicos com massa molecular acima de 500 Da não penetram facilmente na barreira cutânea (Morrow et al. 2007; Govil 1988). Por conseguinte, muitos fármacos tópicos têm capacidade limitada para atingir células-alvo em camadas mais profundas da pele. Por isso, tem havido interesse considerável no desenvolvimento de novos métodos de entrega de fármacos.
As estratégias de entrega de fármacos atualmente disponíveis incluem a biomodulação química, bem como técnicas físicas baseadas em energia para romper a barreira cutânea (Benson 2005). A biomodulação química de medicamentos tópicos aumenta a permeabilidade cutânea e a difusão do fármaco devido à composição otimizada fármaco-veículo, obtida por meio de promotores de penetração, sistemas supersaturados, pró-fármacos, lipossomos, nanopartículas e outros sistemas carreadores (Benson 2005; Pathan e Setty 2009; Brown et al. 2006). No entanto, persistem limitações à entrega global de fármacos, pois a barreira cutânea não é fundamentalmente alterada. Portanto, a biomodulação química tem sido tradicionalmente usada para entregar compostos pequenos e, em comparação às técnicas físicas de potencialização, apresenta sucesso apenas limitado no aumento da penetração cutânea de macromoléculas (Paudel et al. 2010).
Técnicas físicas de potencialização
As técnicas físicas de potencialização envolvem o uso de energia externa para romper a barreira cutânea, auxiliando a captação dos fármacos aplicados topicamente. Vários conceitos foram desenvolvidos, envolvendo o uso de eletroporação, iontoforese, lasers, microdermoabrasão, microagulhas, pressão, radiofrequência e sonoforese (Tabela 1). Esse arsenal de técnicas demonstrou melhor entrega cutânea e transcutânea de vários terapêuticos, desde pequenos fármacos tópicos e sistêmicos [por exemplo, ácido aminolevulínico (ALA) (Fang et al. 2004; Mikolajewska et al. 2010; Krishnan et al. 2013) e metotrexato (MTX) (Lee et al. 2008; Alvarez-Figueroa e Blanco-Méndez 2001)] até macromoléculas maiores que 20.000 Da [por exemplo, hormônio de crescimento humano (Fukushima et al. 2011; Ameri et al. 2014) e eritropoietina (Mitragotri et al. 1995)]. A literatura, no entanto, depende amplamente de experimentos in vitro, e a maioria das técnicas ainda não obteve impacto clínico substancial devido a vários obstáculos práticos. Ainda assim, muitas estratégias, incluindo microagulhamento, radiofrequência e lasers fracionados, mostram-se promissoras e ganham cada vez mais espaço na clínica dermatológica. No capítulo a seguir, focalizamos a entrega de fármacos assistida por laser fracionado.
| Tipo | Técnica | Força motriz externa | MoA proposto | Exemplos de compostos veiculados |
|---|---|---|---|---|
| Eletroporação | Pulsos elétricos de alta tensão (≥100 V) | — | Formação de poros transmembrana transitórios e ruptura das membranas celulares | ALA (177 Da) (Fang et al. 2004); Metotrexato (455 Da) (Lee et al. 2008); Bleomicina (1500 Da) (Gothelf et al. 2003); Vacinas (Sardesai e Weiner 2011) |
| Iontoforese | Corrente elétrica de baixa intensidade (máx. 0,5 mA cm−2) | — | Fluxo iônico ativo conduzido por um campo elétrico aplicado | ALA (177 Da) (Fang et al. 2004); Lidocaína (234 Da) (Marro et al. 2001); Metotrexato (455 Da) (Alvarez-Figueroa e Blanco-Méndez 2001); Toxina botulínica (150 kDa) (Pacini et al. 2007) |
| Técnicas a laser | (1) Ablação tecidual; (2) Ondas fotomecânicas; (3) Ablação tecidual fracionada | — | (1) Remoção térmica do estrato córneo e da derme; (2) Energia luminosa convertida em energia mecânica; (3) Recapeamento fracionado ablativo e não ablativo | 5-Fluorouracil (130 Da) (Lee et al. 2002; Wenande et al. 2016); ALA/MAL (177–182 Da) (Fang et al. 2004; Doukas e Kollias 2004); Lidocaína (234 Da) (Baron et al. 2014); Metotrexato (455 Da) (Lee et al. 2008) |
| Microdermoabrasão | Abrasão mecânica | Cristais esfoliativos ou lixa, removendo mecanicamente o estrato córneo | — | 5-Fluorouracil (130 Da) (Lee et al. 2006); Ácido ascórbico (176 Da) (Lee et al. 2003); ALA (177 Da) (Fang et al. 2004); Insulina (5,8 kDa) (Andrews et al. 2011) |
| Microagulhas | Introdução mecânica de um conjunto de agulhas | — | Ruptura física da barreira cutânea com microcanais verticais através da pele | Ácido ascórbico (176 Da) (You et al. 2010); ALA/MAL (177–182 Da) (Mikolajewska et al. 2010); Tretinoína (300 Da) (Kim et al. 2013); hGH (22,1 kDa) (Fukushima et al. 2011) |
| Pressão | Força de pressão mecânica | Pressão externa | — | Cafeína (194 Da) (Treffel et al. 1993); Polietilenoglicol (400 Da) |
| Radiofrequência | Corrente alternada de alta frequência (~100 kHz) | — | Vibrações iônicas dentro das células, causando aquecimento localizado e ablação | ALA (177 Da) (Park et al. 2016b); hGH (22,1 kDa) (Levin et al. 2005) |
| Sonoforese | Ultrassom. Frequentemente, ondas de baixa frequência são usadas na faixa de 20–100 kHz. A sonoforese de alta frequência também pode ser usada (>3 MHz) | — | O mecanismo principal é considerado a cavitação transitória nos lipídios intercelulares. Também há efeitos térmicos, indução de transporte convectivo e efeitos mecânicos devido à variação de pressão | ALA (177 Da) (Krishnan et al. 2013); Diclofenaco (296 Da) (Rosim et al. 2005); Hidrocortisona (363 Da) (Griffin et al. 1967); EPO (48,0 kDa) (Mitragotri et al. 1995) |
ALA ácido aminolevulínico, EPO eritropoietina, hGH hormônio de crescimento humano, MAL metil aminolevulinato.
Entrega de fármacos assistida por laser fracionado
História
A entrega de fármacos assistida por laser (LADD) foi descrita pela primeira vez em 1988, inicialmente praticada com lasers totalmente ablativos que removiam o estrato córneo em sua totalidade (Jacques et al. 1987). O conceito de fototermólise fracionada foi desenvolvido em 2004, usando feixes de laser focalizados para criar conjuntos de lesões microscópicas na pele, deixando a pele intermediária intacta (Manstein et al. 2004). Os primeiros dispositivos operavam em comprimentos de onda não ablativos, gerando coagulação tecidual localizada enquanto preservavam a camada do EC (Laubach et al. 2006). Em 2007, os lasers fracionados ablativos (AFXL) foram introduzidos. Ao gerar pequenos canais de ablação na pele, os AFXL proporcionaram um meio aparentemente simples e útil de entrega de fármacos para e através da pele (Hantash et al. 2007a; Haedersdal et al. 2010).
Sistemas de laser fracionado
Os sistemas de laser fracionado compreendem dispositivos não ablativos (NAFL) e ablativos. Os sistemas de uso mais difundido incluem os lasers de granada de ítrio e alumínio dopada com érbio (Er:YAG: AFXL; λ = 2940 nm), dióxido de carbono (CO2; AFXL; λ = 10.600 nm) e vidro dopado com érbio (NAFL; λ = 1530–1560 nm), todos operando no espectro de absorção da água (>1000 nm). Variações dependentes do comprimento de onda na absorção de água resultam em respostas teciduais muito diferentes entre os dispositivos. Por operarem no espectro do infravermelho próximo, onde a absorção de água é moderada, os NAFL resultam em desnaturação tecidual localizada com deposição de calor. Emitindo no espectro do infravermelho médio, onde a absorção de água é maior, os AFXL, por outro lado, geram maiores deposições de energia e evaporação tecidual localizada. A resposta histológica aos tratamentos com NAFL e AFXL está representada na Fig. 1.
AFXL
O AFXL é uma técnica vantajosa de entrega de fármacos, pois proporciona respostas teciduais previsíveis e controladas e permite tratamento rápido, estéril e simultâneo de grandes áreas cutâneas (Hantash et al. 2007b; Taudorf et al. 2014). Na entrega de fármacos assistida por AFXL, há dois parâmetros principais que podem ser ajustados em um determinado laser: densidade e profundidade dos canais do laser. A densidade representa a área da superfície cutânea ablada, que é regulada pelo tamanho do ponto e pelo número de canais aplicados por unidade de área da pele. A profundidade do canal representa até que ponto os canais do laser se estendem na pele e é controlada principalmente pela energia do pulso. Ao calibrar a densidade e a profundidade do laser, é possível (1) aumentar a quantidade acumulada do fármaco na pele para melhorar a eficácia clínica e (2) ajustar a taxa de entrega do fármaco, o que pode ser usado para reduzir o tempo de incubação. Dependendo da energia do pulso e do comprimento de onda aplicados, o dano térmico residual pode variar; os lasers de CO2 induzem zonas de coagulação maiores que os lasers Er:YAG, devido à menor absorção de água em 10.600 nm (800 cm−1) (Marini e Krunic 2015) em comparação a 2940 nm (12.800 cm−1) (Walsh & Deutsch 1989). Embora a importância do dano térmico residual seja atualmente desconhecida, o sangramento é menos comum após o tratamento com lasers de CO2, um fator que pode se mostrar vantajoso para a entrega de fármacos assistida por AFXL.
AFXL: conceitos teóricos
O conceito básico da entrega cutânea de fármacos assistida por AFXL pode ser ilustrado pela lei de difusão de Fick, que descreve a difusão passiva através de um meio (fluxo) como
A maneira mais simples de descrever como o AFXL impacta a entrega de fármacos é assumir condições de estado estacionário com concentração constante do fármaco no veículo e concentração desprezível do fármaco na base da camada dérmica. O fluxo é então constante e pode ser descrito como
Sob essas premissas, a entrega de um determinado fármaco depende de quatro condições: (1) gradiente de concentração (ΔC), (2) coeficiente de partição entre o veículo e a pele (K), (3) difusividade na pele (D) e (4) distância de difusão (L) (Franz 1983). Ao remover frações do EC, a difusão do fármaco é facilitada pela criação de acesso direto à epiderme celular e à derme. Sobre os canais do laser, a partição (K) ocorre, portanto, entre o veículo e a pele viável aquosa, permitindo melhor entrega de compostos hidrofílicos. Ao deixar o veículo, o fármaco entra diretamente na pele celular, onde a difusividade (D) é maior que no EC, o que resulta em distribuição ampla e rápida de moléculas pequenas e grandes ao redor do canal. Para alvos terapêuticos localizados na derme mais profunda, a profundidade dos canais do laser pode ser aumentada para minimizar a distância de difusão (L), em teoria auxiliando a entrega às camadas mais profundas da pele.
AFXL: entrega de fármacos
O AFXL aumentou com sucesso a entrega da grande maioria dos fármacos investigados até o momento, incluindo moléculas lipofílicas e hidrofílicas com massas moleculares que variam de 177 a 13.300 Da. Em estudos pré-clínicos, os compostos examinados incluem ALA, MAL (Haedersdal et al. 2010, 2011, 2014; Haak et al. 2012a, 2016; Forster et al. 2010; Huth et al. 2016), imiquimode (Lee et al. 2011a), ingenol mebutato (Erlendsson et al. 2015), diclofenaco (Bachhav et al. 2011), metotrexato (Taudorf et al. 2015, 2016), 5-fluorouracil (Wenande et al. 2016), prednisolona (Yu et al. 2010), ácido tranexâmico (Hsiao et al. 2015), tretinoína (Chen et al. 2013), tetraciclina (Chen et al. 2013), ácido ascórbico (Hsiao et al. 2012), lidocaína (Bachhav et al. 2010a; Oni e Brown 2012), minoxidil (Lee et al. 2014a), difenciprona (Lee et al. 2014a), RNA interferente pequeno (siRNA) (Lee et al. 2014b) e micropartículas poliméricas contendo acetonido de triancinolona (Singhal et al. 2016).
A entrega de fármacos pode ser ajustada pela densidade do laser, e o acúmulo cutâneo do fármaco aumenta com a densidade até um ponto de saturação, após o qual a potencialização cessa. A relação específica entre a densidade do laser e a deposição na pele está mais bem estabelecida para o MAL, em que uma densidade de laser de até 5% de cobertura resulta em aumento da captação, enquanto não se obtém potencialização adicional com o uso de densidades maiores (Haak et al. 2016).
O MAL distribui-se horizontalmente até 1,5 mm de distância de cada orifício individual do laser, fornecendo a justificativa para por que baixas densidades do laser podem ser suficientes (Haedersdal et al. 2010). Resultados análogos foram confirmados para outros fármacos de pequeno porte, como ingenol mebutato (431 Da) (Erlendsson et al. 2015), diclofenaco (296 Da) (Bachhav et al. 2011) e tretinoína (300 Da) (Chen et al. 2012). Atualmente, densidades acima de 5% parecem injustificadas para uso na entrega de fármacos assistida por AFXL, embora mais informações sobre o efeito do parâmetro no padrão de difusão cutânea e na biodistribuição sejam atualmente necessárias (Haak et al. 2012b; Bachhav et al. 2010b).
A profundidade dos canais do laser poderia, em teoria, ser regulada para direcionar a entrega a uma camada específica e predeterminada da pele. No entanto, os estudos não conseguem concordar sobre a relação entre a profundidade do canal e a deposição do fármaco. Embora a captação dependente da profundidade tenha sido descrita para compostos hidrofílicos, por exemplo metotrexato (logP −1,85), e compostos levemente lipofílicos, por exemplo prednisona (logP 1,46) e diclofenaco (logP 1,90), fármacos mais hidrofóbicos, como lidocaína (logP 2,44), ingenol mebutato (logP 2,51) e imiquimode (logP 2,7), demonstram não haver essa relação. Foi relatado que líquido intersticial e tampões de fibrina ocupam os canais logo após o tratamento a laser, possivelmente impedindo que fármacos e veículos preencham as porções mais profundas dos canais. O aproveitamento da profundidade do canal pode, portanto, depender da capacidade individual do fármaco de se particionar e difundir no meio que preenche os canais, e vários métodos para preencher ativamente os canais estão atualmente sob investigação (Erlendsson et al. 2016; Waibel et al. 2016; Alexiades 2015). No entanto, atualmente, a relação específica entre a profundidade dos canais do laser e o acúmulo do fármaco ainda precisa ser esclarecida para cada fármaco.
Aplicações clínicas da entrega de fármacos por AFXL
A entrega assistida por AFXL demonstrou aumentar a eficácia do tratamento tópico para diferentes condições dermatológicas, incluindo queratoses actínicas (QAs), câncer de pele não melanoma (CPNM), queilite actínica, tratamento anestésico tópico, rugas, cicatrizes, cicatrização de feridas, hemangiomas, vitiligo e infecções cutâneas, como onicomicose, verrugas e leishmaniose (Vachiramon et al. 2016; Haedersdal et al. 2016; Park et al. 2016a; Gupta e Studholme 2016; Basnett et al. 2015; Ma et al. n.d.; Waibel et al. 2015). Os principais achados para as mais comuns dessas indicações estão resumidos abaixo.
Lesões neoplásicas
A maior parte das evidências sobre lesões displásicas centra-se na PDT com metil aminolevulinato (MAL) para QAs, demonstrando eficácia superior com AFXL em comparação à PDT isolada. Assim, ensaios clínicos randomizados relatam taxas de eliminação das QAs de 87–92% na PDT assistida por AFXL versus 61–67% na PDT isolada, 3 meses após o tratamento (Choi et al. 2015a; Ko et al. 2014a; Togsverd-Bo et al. 2012).
O benefício em longo prazo da PDT assistida por AFXL versus PDT convencional é igualmente suportado para queilite actínica (85% vs. 29%) (Choi et al. 2015b) e doença de Bowen (79% vs. 45%) (Ko et al. 2014b). Remissão prolongada após PDT assistida por AFXL também foi descrita, com taxas de recorrência de 8–10% no seguimento de 12 meses, em comparação a 22–27% com PDT convencional (Haedersdal et al. 2016). Além da maior eficácia, o AFXL pode reduzir o tempo de incubação da PDT, e as taxas de eliminação das QAs após PDT assistida por AFXL com incubação de 2 h (77%) (Choi et al. 2015a) e 1,5 h (71,4%) (Song et al. 2015) são semelhantes à PDT convencional de 3 h (64,7–66%). Embora os efeitos colaterais ocorram com mais frequência após PDT assistida por AFXL do que após PDT isolada, os tratamentos parecem seguros e os efeitos colaterais toleráveis (Choi et al. 2015a, b; Ko et al. 2014a, b; Togsverd-Bo et al. 2012, 2015; Haak et al. 2015). Para indivíduos em uso de imunossupressores ou com campos de dano actínico grave, a PDT assistida por AFXL pode ainda proporcionar uma terapia mais potente, exigindo menos ciclos de tratamento do que a PDT convencional (Togsverd-Bo et al. 2015; Helsing et al. 2013).
Em contraste ao tratamento de QA, não há evidências suficientes que apoiem um efeito benéfico da PDT assistida por AFXL para carcinoma basocelular nodular (CBC), embora o 5-fluorouracil (5-FU) tópico a 5% assistido por AFXL para doença de Bowen e CBC superficial tenha mostrado resultados iniciais promissores (Hsu et al. 2016). Ainda assim, tanto o 5-FU quanto a PDT assistidos por AFXL exigem mais aperfeiçoamento para justificar recomendação para CPNM (Haak et al. 2015; Lippert et al. 2013). As Figuras 2 e 3 oferecem uma ilustração prática e sequencial da PDT assistida por AFXL usando MAL (Fig. 2) e 5-FU (Fig. 3) para o tratamento de múltiplas QAs.
Anestésicos
O AFXL antes da aplicação de anestésicos tópicos demonstrou oferecer redução significativa da dor referida pelos pacientes em comparação ao pré-tratamento com laser simulado em alguns ensaios clínicos (Meesters et al. 2016; Tian et al. 2016). Como indicativo da importância da formulação do veículo, também foi observado maior benefício do AFXL com solução líquida de cloridrato de articaína + epinefrina (AHES) em comparação à lidocaína + prilocaína tópicas em creme (Meesters et al. 2016).
Estética
Além de proporcionar uma nova estratégia de administração, a entrega assistida por laser fracionado oferece potencial para melhores resultados de tratamento com agentes estéticos e antienvelhecimento (Alexiades 2015; Mahmoud et al. 2015; Shin et al. 2012a). Digno de nota, a entrega tópica de toxina botulínica A assistida por AFXL ofereceu eficácia clínica superior para rugas em comparação à entrega de solução fisiológica assistida por AFXL (Mahmoud et al. 2015). Resultados superiores após a entrega de cosmecêuticos por AFXL são ainda relatados para tratamento de fotoenvelhecimento, discromia e cicatrizes de acne (Alexiades 2015). A entrega de agentes estéticos por AFXL permanece nova, no entanto, e estudos futuros são necessários para revelar tanto seu pleno potencial quanto sua segurança para esta indicação.
Cicatrizes
As evidências iniciais sobre a entrega tópica de fármacos assistida por AFXL no tratamento de cicatrizes parecem promissoras (Ali e Al-Niaimi 2016). Relata-se que a betametasona assistida por AFXL oferece uma média de 50% de melhora clínica para queloides resistentes ao tratamento (Cavalié et al. 2015), e observa-se melhora da aparência, consistindo em melhor textura da cicatriz, redução da hipertrofia e da discromia, em cicatrizes hipertróficas após entrega de acetonido de triancinolona por AFXL (melhora média de 2,73 em escala de 0–3) (Waibel et al. 2013). Para cicatrizes atróficas, o tratamento combinado com AFXL + ácido poli-L-láctico (PLLA) ofereceu uma média relatada de melhora clínica de 2,18 (escala de 0–3) (Rkein et al. 2014), e a melhora após AFXL + plasma autólogo rico em plaquetas mostrou-se comparável à injeção intradérmica (Gawdat et al. 2014). Embora vários tipos de cicatrizes possam se beneficiar dos tratamentos assistidos por AFXL, ensaios clínicos randomizados são, no entanto, necessários no futuro antes que recomendações possam ser feitas.
Onicomicose
Indicando maior eficácia com LADD, o tratamento tópico com amorolfina assistido por AFXL para lâminas ungueais infectadas por Trichophyton (T.) rubrum, T. mentagrophytes e Epidermophyton floccosum demonstrou taxa de cura clínica e micológica de 50% 12 semanas após três sessões de tratamento (Lim et al. 2014a). Mais recentemente, a entrega de terbinafina assistida por laser de CO2 fracionado resultou em taxa de cultura negativa de 92% aos 3 meses e taxa de 80% aos 6 meses após três sessões de tratamento (Bhatta et al. 2016). Assim como no tratamento de cicatrizes, futuros ensaios randomizados são necessários para comprovar os benefícios da entrega de fármacos antimicóticos por AFXL.
NAFL
Devido à absorção mais fraca pela água, os NAFL não estabelecem acesso direto por microporação, mas induzem zonas cilíndricas de dano térmico, também conhecidas como zonas microtérmicas (MTZs; Fig. 1). As MTZs estendem-se pela epiderme e derme subjacentes, deixando o EC, com seu baixo conteúdo de água, relativamente intacto (Laubach et al. 2006; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Ganti e Banga 2016). Assim como no AFXL, a profundidade e a densidade das MTZs representam parâmetros ajustáveis durante o tratamento com NAFL (Kim et al. 2016) e podem ser úteis para regular a LADD. No entanto, a investigação da relação entre os parâmetros do laser e a captação do fármaco ainda está em fase inicial para o NAFL.
O aumento dos valores de TEWL após o NAFL indica ruptura temporária da função de barreira da pele (Ganti e Banga 2016; Lim et al. 2014b; Kim et al. 2016). No entanto, os mecanismos pelos quais os NAFL aumentam a entrega de fármacos tópicos permanecem pouco claros. Além da geração de MTZs por meio do efeito fototérmico direto do NAFL, teorias possíveis incluem expansão temporária dos espaços intercelulares cutâneos por onda fotomecânica (PW), com formação de vacúolos epidérmicos e ruptura da junção dermoepidérmica (Laubach et al. 2006; Ganti e Banga 2016; Lim et al. 2014b; Lee et al. 2002; Ruiz-Rodriguez et al. 2007). No momento, no entanto, estudos adicionais são necessários antes que um mecanismo de ação para a entrega de fármacos assistida por NAFL possa ser definitivamente estabelecido.
Entrega de fármacos por NAFL
Em comparação ao AFXL, até o momento há menos estudos que examinam a aplicabilidade do NAFL como estratégia de entrega de fármacos. Em contextos pré-clínicos, os NAFL demonstraram aumentar a captação cutânea de diclofenaco, succinato de sumatriptana, ALA, imiquimode, tretinoína e peptídeos (Ganti e Banga 2016; Lee et al. 2016). Além disso, ensaios clínicos indicaram benefício do NAFL em combinação com os seguintes fármacos: tretinoína tópica (Prens et al. 2013), bimatoprosta (Massaki et al. 2012), MAL (Ruiz-Rodriguez et al. 2007), ALA (Lim et al. 2014b), plasma rico em plaquetas (Shin et al. 2012b), tacrolimo (Chitvanich et al. 2016; Wolfshohl et al. 2016) e toxina botulínica A (Fan et al. 2016). No futuro, é concebível que os recursos combinados de entrega de fármacos e o perfil de segurança favorável do NAFL proporcionem novos caminhos para a LADD fracionada. No entanto, ainda não se sabe se o NAFL é tão eficaz quanto o AFXL no aumento da penetração cutânea de fármacos tópicos.
Aspectos de segurança
A entrega assistida por AFXL rompe a barreira natural da pele e proporciona acesso à pele viável e ao plexo papilar (Oni e Brown 2012). As respostas cutâneas locais são frequentemente agravadas pelos efeitos combinados do laser e dos fármacos tópicos, e o acesso próximo ao sistema vascular pode resultar em toxicidade sistêmica e introdução de patógenos virulentos da flora cutânea ou de formulações não estéreis (Oni e Brown 2012; Togsverd-Bo et al. 2012). As preparações tópicas destinadas à pele intacta frequentemente incluem ingredientes não planejados para entrada intradérmica ou sistêmica. Embora esses riscos sejam relatados como significativamente menores em comparação aos procedimentos totalmente ablativos (Oni et al. 2013a; Zaleski-Larsen e Fabi 2016), a introdução de tais agentes pode causar toxicidade indesejada e possível sensibilização imunológica, resultando em hipersensibilidade ou anafilaxia.
O menor impacto sobre o EC pelo NAFL reduz significativamente a gravidade e a duração dos efeitos colaterais relacionados ao tratamento (Hantash e Mahmood 2007). Embora os perfis de segurança da entrega de fármacos assistida por NAFL e AFXL ainda não tenham sido adequadamente examinados em comparação direta, as vantagens potenciais do NAFL incluem menor tempo de recuperação e redução de hiperpigmentação pós-inflamatória, eritema, formação de crostas e dor (Fan et al. 2016; Yang e Lee 2011). O NAFL apresenta ainda menor risco de infecção e, em contraste ao AFXL, relata-se que a penetração cutânea de bactérias após NAFL é comparável à da pele intacta (Lim et al. 2014b). Ao determinar qual técnica a laser aplicar durante a LADD, o perfil de segurança melhor do NAFL deve, no entanto, ser equilibrado contra a perspectiva de menor eficácia em comparação ao AFXL (Laubach et al. 2006; Prens et al. 2013).
Em suma, a LADD deve ser exercida com cautela, e parece apropriado considerar a técnica apenas em ambientes bem controlados, usando formulações e doses adequadas para injeção local. Ao realizar a LADD fracionada, os profissionais devem estar atentos aos efeitos colaterais conhecidos relacionados ao laser, aos sinais de infecção, às reações de hipersensibilidade, ao risco de captação sistêmica e ao potencial para eventos adversos não descritos anteriormente. Fatores de crescimento e plasma rico em plaquetas são cada vez mais aplicados para reduzir o tempo de recuperação após tratamentos com AFXL, e ainda não foi investigado se eles promovem a proliferação de células aberrantes; as consequências em longo prazo da entrega assistida por AFXL são, portanto, atualmente desconhecidas, e estudos clínicos são necessários para avaliar plenamente o perfil de segurança da combinação com cada fármaco tópico (Lee et al. 2011b; Ai et al. 2013).
Perspectivas
O pleno potencial da LADD fracionada ainda não foi realizado. Até o momento, vários estudos emergentes demonstram que o AFXL não só aumenta a entrega cutânea e transdérmica de fármacos tópicos, mas também de anticorpos terapêuticos, macromoléculas, ácidos nucleicos, alérgenos, materiais de arcabouço e células, além de auxiliar na entrega de luz (Lee et al. 2013, 2014b; Yu et al. 2011; Oni et al. 2013b; Bachhav et al. 2013; Bach et al. 2012). Imunização bem-sucedida com a entrega assistida por AFXL de vacinas de ovalbumina foi realizada, e a combinação do AFXL com outras técnicas de entrega de fármacos, como iontoforese, eletroporação e onda de pressão acústica, está por vir. A aplicação tópica de fármacos sistêmicos antes não entregues através da pele também é possibilitada por AFXL e NAFL, proporcionando novas opções farmacêuticas de tratamento e vias de administração no manejo de inúmeras doenças. Embora ainda esteja em fase inicial, a LADD fracionada é, portanto, promissora como um sistema de entrega de fármacos útil e minimamente invasivo — tanto na dermatologia quanto além dela.
Mensagens principais
- A entrega de fármacos assistida por laser fracionado ablativo e não ablativo (LADD) é cada vez mais usada para aumentar a captação cutânea e intensificar a eficácia clínica dos fármacos tópicos.
- Em particular, as evidências pré-clínicas e clínicas atuais fundamentam o uso do laser fracionado ablativo (AFXL) na terapia fotodinâmica para queratose actínica.
- A LADD fracionada potencialmente oferece maior potência aos regimes de tratamento tópico atualmente aprovados.
- Ao realizar a LADD fracionada, os profissionais devem estar atentos ao aumento das reações cutâneas locais, ao potencial de captação sistêmica, aos sinais de infecção, à hipersensibilidade aos ingredientes da formulação do fármaco, bem como a novos eventos adversos não descritos anteriormente.
Referências cruzadas
- Biofotônica
- Segurança a laser
- Entrega transepidérmica de fármacos com métodos ablativos (lasers e radiofrequência)
- Entrega transepidérmica de fármacos e terapia fotodinâmica
Referências
Ai J-J, Zha W-F, Guo B, Song W-M. A randomized guinea pig study on external cell growth factors after fractional ultrapulsed CO2 laser therapy. J Cosmet Laser Ther. 2013;15(4):219–24.
Alexiades M. Randomized, double-blind, split-face study evaluating fractional ablative erbium:YAG laser-mediated trans-epidermal delivery of cosmetic actives and a novel acoustic pressure wave ultrasound technology for the treatment of skin aging, melasma, and acne scars. J Drugs Dermatol. 2015;14(11):1191–8.
Alexiades-Armenakas MR, Dover JS, Arndt KA. The spectrum of laser skin resurfacing: nonablative, fractional, and ablative laser resurfacing. J Am Acad Dermatol. 2008;58(5):719–37.
Ali FR, Al-Niaimi F. Laser-assisted drug delivery in dermatology: from animal models to clinical practice. Lasers Med Sci. 2016;31(2):373–81.
Alvarez-Figueroa MJ, Blanco-Méndez J. Transdermal delivery of methotrexate: iontophoretic delivery from hydrogels and passive delivery from microemulsions. Int J Pharm. 2001;215(1–2):57–65.
Ameri M, Kadkhodayan M, Nguyen J, et al. Human growth hormone delivery with a microneedle transdermal system: preclinical formulation, stability, delivery and PK of therapeutically relevant doses. Pharmaceutics. 2014;6(2):220–34.
Andrews S, Lee JW, Choi S-O, Prausnitz MR. Transdermal insulin delivery using microdermabrasion. Pharm Res. 2011;28(9):2110–8.
Bach D, Weiss R, Hessenberger M, et al. Transcutaneous immunotherapy via laser-generated micropores efficiently alleviates allergic asthma in Phl p 5-sensitized mice. Allergy. 2012;67(11):1365–74.
Bachhav Y, Summer S, Heinrich A, Bragagna T, Böhler C, Kalia Y. Effect of controlled laser microporation on drug transport kinetics into and across the skin. J Control Release. 2010a;146(1):31–6.
Bachhav YG, Summer S, Heinrich A, Bragagna T, Böhler C, Kalia YN. Effect of controlled laser microporation on drug transport kinetics into and across the skin. J Control Release. 2010b;146:31–6.
Bachhav YG, Heinrich A, Kalia YN. Using laser microporation to improve transdermal delivery of diclofenac: increasing bioavailability and the range of therapeutic applications. Eur J Pharm Biopharm. 2011;78(3):408–14.
Bachhav YG, Heinrich A, Kalia YN. Controlled intra- and transdermal protein delivery using a minimally invasive Erbium:YAG fractional laser ablation technology. Eur J Pharm Biopharm. 2013;84(2):355–64.
Baron ED, Harris L, Redpath WS, Shapiro H. Laser-assisted penetration of topical anesthetic in adults. 2014;139(4):1288–90.
Basnett A, Nguyen TA, Cannavino C, Krakowski AC. Ablative fractional laser resurfacing with topical paromomycin as adjunctive treatment for a recalcitrant cutaneous leishmaniasis wound. Lasers Surg Med. 2015;47(10):788–91.
Benson HAE. Transdermal drug delivery: penetration enhancement techniques. Curr Drug Deliv. 2005;2(1):23–33.
Bhatta AK, Keyal U, Huang X, Zhao JJ. Fractional carbon-dioxide (CO2) laser-assisted topical therapy for the treatment of onychomycosis. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):916–23.
Brown MB, Martin GP, Jones SA, Akomeah FK. Dermal and transdermal drug delivery systems: current and future prospects. Drug Deliv. 2006;13(3):175–87.
Cavalié M, Sillard L, Montaudié H, Bahadoran P, Lacour J-P, Passeron T. Treatment of keloids with laser-assisted topical steroid delivery: a retrospective study of 23 cases. Dermatol Ther. 2015;28(2):74–8.
Chen X, Shah D, Kositratna G, Manstein D, Anderson RR, Wu MX. Facilitation of transcutaneous drug delivery and vaccine immunization by a safe laser technology. J Control Release. 2012;159(1):43–51.
Chen W-Y, Fang C-L, Al-Suwayeh SA, Yang H-H, Li Y-C, Fang J-Y. Risk assessment of excess drug and sunscreen absorption via skin with ablative fractional laser resurfacing: optimization of the applied dose for postoperative care. Lasers Med Sci. 2013;28(5):1363–74.
Chitvanich S, Rerknimitr P, Panchaprateep R, Pongprutthipan M, Asawanonda P. Combination of non-ablative fractional photothermolysis and 0.1% tacrolimus ointment is efficacious for treating idiopathic guttate hypomelanosis. J Dermatolog Treat. 2016;27(5):456–60.
Choi SH, Kim KH, Song KH. Efficacy of ablative fractional laser-assisted photodynamic therapy with short-incubation time for the treatment of facial and scalp actinic keratosis: 12-month follow-up results of a randomized, prospective, comparative trial. J Eur Acad Dermatology Venereol. 2015a;29(8):1598–605.
Choi SH, Kim KH, Song K-H. Efficacy of ablative fractional laser-assisted photodynamic therapy for the treatment of actinic cheilitis: 12-month follow-up results of a prospective, randomized, comparative trial. Br J Dermatol. 2015b;173(1):184–91.
Doukas AG, Kollias N. Transdermal drug delivery with a pressure wave. Adv Drug Deliv Rev. 2004;56(5):559–79.
Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res. 1991;24:1–26.
Erlendsson AM, Taudorf EH, Eriksson AH, et al. Ablative fractional laser alters biodistribution of ingenol mebutate in the skin. Arch Dermatol Res. 2015;307(6):512–22.
Erlendsson AM, Doukas AG, Farinelli WA, Bhayana B, Anderson RR, Haedersdal M. Fractional laser-assisted drug delivery: active filling of laser channels with pressure and vacuum alteration. Lasers Surg Med. 2016;48(2):116–24.
Fan X, Yin Y, Wang S, et al. Clinical assessment of the safety and effectiveness of nonablative fractional laser combined with transdermal delivery of botulinum toxin A in treating periocular wrinkles. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2016;4(8):e1004.
Fang J-Y, Lee W-R, Shen S-C, Fang Y-P, Hu C-H. Enhancement of topical 5-aminolaevulinic acid delivery by erbium:YAG laser and microdermabrasion: a comparison with iontophoresis and electroporation. Br J Dermatol. 2004;151(1):132–40.
Forster B, Klein A, Szeimies R-M, Maisch T. Penetration enhancement of two topical 5-aminolaevulinic acid formulations for photodynamic therapy by erbium:YAG laser ablation of the stratum corneum: continuous versus fractional ablation. Exp Dermatol. 2010;19(9):806–12.
Franz TJ. Kinetics of cutaneous drug penetration. Int J Dermatol. 1983;22(9):499–505.
Fukushima K, Ise A, Morita H, et al. Two-layered dissolving microneedles for percutaneous delivery of peptide/protein drugs in rats. Pharm Res. 2011;28(1):7–21.
Ganti SS, Banga AK. Non-ablative fractional laser to facilitate transdermal delivery. J Pharm Sci. 2016;105(11):3324–32.
Gawdat HI, Hegazy RA, Fawzy MM, Fathy M. Autologous platelet rich plasma: topical versus intradermal after fractional ablative carbon dioxide laser treatment of atrophic acne scars. Dermatol Surg. 2014;40(2):152–61.
Gothelf A, Mir LM, Gehl J. Electrochemotherapy: results of cancer treatment using enhanced delivery of bleomycin by electroporation. Cancer Treat Rev. 2003;29(5):371–87.
Govil S. Transdermal drug delivery systems. In: Tyle P, editor. Drug delivery devices: fundamentals and applications. 1st ed. New York: Marcel Dekker; 1988. p. 385–420.
Griffin JE, Echternach JL, Price RE, Touchstone JC. Patients treated with ultrasonic driven hydrocortisone and with ultrasound alone. Phys Ther. 1967;47(7):594–601.
Gupta AK, Studholme C. Novel investigational therapies for onychomycosis: an update. Expert Opin Investig Drugs. 2016;25(3):297–305.
Haak CS, Farinelli WA, Tam J, Doukas AG, Anderson RR, Haedersdal M. Fractional laser-assisted delivery of methyl aminolevulinate: impact of laser channel depth and incubation time. Lasers Surg Med. 2012a;44(10):787–95.
Haak CS, Bhayana B, Farinelli WA, Anderson RR, Haedersdal M. The impact of treatment density and molecular weight for fractional laser-assisted drug delivery. J Control Release. 2012b;163(3):335–41.
Haak C, Togsverd-Bo K, Thaysen-Petersen D, et al. Fractional laser-mediated photodynamic therapy of high-risk basal cell carcinomas – a randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2015;172(1):215–22.
Haak CS, Christiansen K, Erlendsson AM, et al. Ablative fractional laser enhances MAL-induced PpIX accumulation: impact of laser channel density, incubation time and drug concentration. J Photochem Photobiol B. 2016;159:42–8.
Haedersdal M, Sakamoto FH, Farinelli WA, Doukas AG, Tam J, Anderson RR. Fractional CO2 laser-assisted drug delivery. Lasers Surg Med. 2010;42(2):113–22.
Haedersdal M, Katsnelson J, Sakamoto FH, et al. Enhanced uptake and photoactivation of topical methyl aminolevulinate after fractional CO2 laser pretreatment. Lasers Surg Med. 2011;43(8):804–13.
Haedersdal M, Sakamoto FH, Farinelli WA, Doukas AG, Tam J, Anderson RR. Pretreatment with ablative fractional laser changes kinetics and biodistribution of topical 5-aminolevulinic acid (ALA) and methyl aminolevulinate (MAL). Lasers Surg Med. 2014;46(6):462–9.
Haedersdal M, Erlendsson AM, Paasch U, Anderson RR. Translational medicine in the field of ablative fractional laser (AFXL)-assisted drug delivery: a critical review from basics to current clinical status. J Am Acad Dermatol. 2016;74(5):981–1004.
Hantash BM, Mahmood MB. Fractional photothermolysis: a novel aesthetic laser surgery modality. Dermatol Surg. 2007;33(5):525–34.
Hantash BM, Bedi VP, Chan KF, Zachary CB. Ex vivo histological characterization of a novel ablative fractional resurfacing device. Lasers Surg Med. 2007a;39(2):87–95.
Hantash BM, Bedi VP, Kapadia B, et al. In vivo histological evaluation of a novel ablative fractional resurfacing device. Lasers Surg Med. 2007b;39(2):96–107.
Helsing P, Togsverd-Bo K, Veierød MB, Mørk G, Haedersdal M. Intensified fractional CO2 laser-assisted photodynamic therapy vs. laser alone for organ transplant recipients with multiple actinic keratoses and wart-like lesions: a randomized half-side comparative trial on dorsal hands. Br J Dermatol. 2013;169(5):1087–92.
Hsiao C-Y, Huang C-H, Hu S, et al. Fractional carbon dioxide laser treatment to enhance skin permeation of ascorbic acid 2-glucoside with minimal skin disruption. Dermatol Surg. 2012;38(8):1284–93.
Hsiao C-Y, Sung H-C, Hu S, Huang C-H. Fractional CO2 laser treatment to enhance skin permeation of tranexamic acid with minimal skin disruption. Dermatology. 2015;230(3):269–75.
Hsu SH, Gan SD, Nguyen BT, Konnikov N, Liang CA. Ablative fractional laser-assisted topical fluorouracil for the treatment of superficial basal cell carcinoma and squamous cell carcinoma in situ: a follow-up study. Dermatol Surg. 2016;42(9):1050–3.
Huth S, Marquardt Y, Amann PM, et al. Ablative non-sequential fractional ultrapulsed CO2 laser pretreatment improves conventional photodynamic therapy with methyl aminolevulinate in a novel human in vitro 3D actinic keratosis skin model. Exp Dermatol. May 2016: Epub ahead of print.
Jacques SL, McAuliffe DJ, Blank IH, Parrish JA. Controlled removal of human stratum corneum by pulsed laser. J Invest Dermatol. 1987;88(1):88–93.
Kim JH, Park HY, Jung M, Choi EH. Automicroneedle therapy system combined with topical tretinoin shows better regenerative effects compared with each individual treatment. Clin Exp Dermatol. 2013;38(1):57–65.
Kim JM, Kim WI, Ko HC, Kim MB, Kim BS. Epidermal barrier function changes after ablative and non-ablative fractional laser administration. J Eur Acad Dermatol Venereol. July 2016: Epub ahead of print.
Ko D-Y, Jeon S-Y, Kim K-H, Song K-H. Fractional erbium:YAG laser-assisted photodynamic therapy for facial actinic keratoses: a randomized, comparative, prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014a;28(11):1529–39.
Ko DY, Kim KH, Song KH. A randomized trial comparing methyl aminolaevulinate photodynamic therapy with and without Er:YAG ablative fractional laser treatment in Asian patients with lower extremity Bowen disease: results from a 12-month follow-up. Br J Dermatol. 2014b;170(1):165–72.
Krishnan G, Grice JE, Roberts MS, Benson HAE, Prow TW. Enhanced sonophoretic delivery of 5-aminolevulinic acid: preliminary human ex vivo permeation data. Skin Res Technol. 2013;19(1):e283–9.
Laubach H-J, Tannous Z, Anderson RR, Manstein D. Skin responses to fractional photothermolysis. Lasers Surg Med. 2006;38(2):142–9.
Lee W, Shen S, Wang K, Hu C, Fang J. The effect of laser treatment on skin to enhance and control transdermal delivery of 5-fluorouracil. J Pharm Sci. 2002;91(7):1613–26.
Lee W-R, Shen S-C, Kuo-Hsien W, Hu C-H, Fang J-Y. Lasers and microdermabrasion enhance and control topical delivery of vitamin C. J Invest Dermatol. 2003;121(5):1118–25.
Lee W-R, Tsai R-Y, Fang C-L, Liu C-J, Hu C-H, Fang J-Y. Microdermabrasion as a novel tool to enhance drug delivery via the skin: an animal study. Dermatologic Surg. 2006;32(8):1013–22.
Lee W-R, Shen S-C, Fang C-L, Zhuo R-Z, Fang J-Y. Topical delivery of methotrexate via skin pretreated with physical enhancement techniques: low-fluence erbium:YAG laser and electroporation. Lasers Surg Med. 2008;40(7):468–76.
Lee W-R, Shen S-C, Al-Suwayeh SA, Yang H-H, Yuan C-Y, Fang J-Y. Laser-assisted topical drug delivery by using a low-fluence fractional laser: imiquimod and macromolecules. J Control Release. 2011a;153(3):240–8.
Lee YB, Lee KJ, Park HJ, Cho BK. Topical application of growth factors after carbon dioxide fractional laser therapy: a randomized controlled split-face study. J Cosmet Laser Ther. 2011b;13(1):38–40.
Lee W-R, Shen S-C, Al-Suwayeh SA, Yang H-H, Li Y-C, Fang J-Y. Skin permeation of small-molecule drugs, macromolecules, and nanoparticles mediated by a fractional carbon dioxide laser: the role of hair follicles. Pharm Res. 2013;30(3):792–802.
Lee W-R, Shen S-C, Aljuffali IA, Li Y-C, Fang J-Y. Erbium-yttrium-aluminum-garnet laser irradiation ameliorates skin permeation and follicular delivery of antialopecia drugs. J Pharm Sci. 2014a;103(11):3542–52.
Lee W-R, Shen S-C, Chen W-Y, Aljuffali IA, Suen S-Y, Fang J-Y. Noninvasive delivery of siRNA and plasmid DNA into skin by fractional ablation: erbium:YAG laser versus CO2 laser. Eur J Pharm Biopharm. 2014b;86(3):315–23.
Lee W-R, Shen S-C, Aljuffali IA, Lin Y-K, Huang C-W, Fang J-Y. Non-ablative fractional laser assists cutaneous delivery of small- and macro-molecules with minimal bacterial infection risk. Eur J Pharm Sci. 2016;92:1–10.
Levin G, Gershonowitz A, Sacks H, et al. Transdermal delivery of human growth hormone through RF-microchannels. Pharm Res. 2005;22(4):550–65.
Lim E-H, Kim H, Park Y-O, et al. Toenail onychomycosis treated with a fractional carbon-dioxide laser and topical antifungal cream. J Am Acad Dermatol. 2014a;70(5):918–23.
Lim HK, Jeong KH, Kim NI, Shin MK. Nonablative fractional laser as a tool to facilitate skin penetration of 5-aminolaevulinic acid with minimal skin disruption: a preliminary study. Br J Dermatol. 2014b;170(6):1336–40.
Lippert J, Smucler R, Vlk M. Fractional carbon dioxide laser improves nodular basal cell carcinoma treatment with photodynamic therapy with methyl 5-aminolevulinate. Dermatol Surg. 2013;39(8):1202–8.
Ma G, Wu P, Lin X, et al. Fractional carbon dioxide laser-assisted drug delivery of topical timolol solution for the treatment of deep infantile hemangioma: a pilot study. Pediatr Dermatol. 31(3):286–91.
Mahmoud BH, Burnett C, Ozog D. Prospective randomized controlled study to determine the effect of topical application of botulinum toxin A for crow’s feet after treatment with ablative fractional CO2 laser. Dermatol Surg. 2015;41(Suppl 1):S75–81.
Manstein D, Herron GS, Sink RK, Tanner H, Anderson RR. Fractional photothermolysis: a new concept for cutaneous remodeling using microscopic patterns of thermal injury. Lasers Surg Med. 2004;34(5):426–38.
Marini LG, Krunic AL. In: Katsambas A, editor. European handbook of dermatological treatments. 3rd ed. Berlin/Heidelberg: Springer Verlag; 2015.
Marro D, Kalia YN, Delgado-Charro MB, Guy RH. Optimizing iontophoretic drug delivery: identification and distribution of the charge-carrying species. Pharm Res. 2001;18(12):1709–13.
Massaki ABMN, Fabi SG, Fitzpatrick R. Repigmentation of hypopigmented scars using an erbium-doped 1550-nm fractionated laser and topical bimatoprost. Dermatol Surg. 2012;38(7 Pt 1):995–1001.
Meesters AA, Bakker MM, de Rie MA, Wolkerstorfer A. Fractional CO2 laser assisted delivery of topical anesthetics: a randomized controlled pilot study. Lasers Surg Med. 2016;48(2):208–11.
Mikolajewska P, Donnelly RF, Garland MJ, et al. Microneedle pre-treatment of human skin improves 5-aminolevulinic acid (ALA)- and 5-aminolevulinic acid methyl ester (MAL)-induced PpIX production for topical photodynamic therapy without increase in pain or erythema. Pharm Res. 2010;27(10):2213–20.
Mitragotri S, Blankschtein D, Langer R. Ultrasound-mediated transdermal protein delivery. Science. 1995;269(5225):850–3.
Morrow DIJ, Garland MJ, McCarron PA, Woolfson AD, Donnelly RF. Innovative drug delivery strategies for topical photodynamic therapy using porphyrin precursors. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2007;26(2):105–16.
Oni G, Brown SA, Kenkel JM. Can fractional lasers enhance transdermal absorption of topical lidocaine in an in vivo animal model? Lasers Surg Med. 2012;44(2):168–74.
Oni G, Rasko Y, Kenkel J. Topical lidocaine enhanced by laser pretreatment: a safe and effective method of analgesia for facial rejuvenation. Aesthetic Surg J. 2013a;33(6):854–61.
Oni G, Lequeux C, Cho M-J, et al. Transdermal delivery of adipocyte-derived stem cells using a fractional ablative laser. Aesthet Surg J. 2013b;33(1):109–16.
Pacini S, Gulisano M, Punzi T, Ruggiero M. Transdermal delivery of Clostridium botulinum toxin type A by pulsed current iontophoresis. J Am Acad Dermatol. 2007;57(6):1097–9.
Park S-M, Kim G-W, Mun J-H, et al. Fractional laser-assisted topical imiquimod 5% cream treatment for recalcitrant common warts in children: a pilot study. Dermatol Surg. September 2016a: Epub ahead of print.
Park JM, Jeong K-H, Bae MI, Lee S-J, Kim N-I, Shin MK. Fractional radiofrequency combined with sonophoresis to facilitate skin penetration of 5-aminolevulinic acid. Lasers Med Sci. 2016b;31(1):113–8.
Pathan IB, Setty CM. Chemical penetration enhancers for transdermal drug delivery systems. Trop J Pharm Res. 2009;8(2):173–9.
Paudel KS, Milewski M, Swadley CL, Brogden NK, Ghosh P, Stinchcomb AL. Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery. Ther Deliv. 2010;1(1):109–31.
Prens SP, de Vries K, Neumann HAM, Prens EP. Non-ablative fractional resurfacing in combination with topical tretinoin cream as a field treatment modality for multiple actinic keratosis: a pilot study and a review of other field treatment modalities. J Dermatolog Treat. 2013;24(3):227–31.
Rkein A, Ozog D, Waibel JS. Treatment of atrophic scars with fractionated CO2 laser facilitating delivery of topically applied poly-L-lactic acid. Dermatol Surg. 2014;40(6):624–31.
Rosim GC, Barbieri CH, Lanças FM, Mazzer N. Diclofenac phonophoresis in human volunteers. Ultrasound Med Biol. 2005;31(3):337–43.
Ruiz-Rodriguez R, López L, Candelas D, Zelickson B. Enhanced efficacy of photodynamic therapy after fractional resurfacing: fractional photodynamic rejuvenation. J Drugs Dermatol. 2007;6(8):818–20.
Sardesai NY, Weiner DB. Electroporation delivery of DNA vaccines: prospects for success. Curr Opin Immunol. 2011;23(3):421–9.
Shin M-K, Lee J-H, Lee S-J, Kim N-I. Platelet-rich plasma combined with fractional laser therapy for skin rejuvenation. Dermatol Surg. 2012a;38(4):623–30.
Shin M-K, Lee J-H, Lee S-J, Kim N-I. Platelet-rich plasma combined with fractional laser therapy for skin rejuvenation. Dermatol Surg. 2012b;38(4):623–30.
Singhal M, Del Río-Sancho S, Sonaje K, Kalia YN. Fractional laser ablation for the cutaneous delivery of triamcinolone acetonide from cryomilled polymeric microparticles: creating intraepidermal drug depots. Mol Pharm. 2016;13(2):500–11.
Song HS, Jung S-E, Jang YH, Kang HY, Lee E-S, Kim YC. Fractional carbon dioxide laser-assisted photodynamic therapy for patients with actinic keratosis. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2015;31(6):296–301.
Surber C, Davis AF. Bioavailability and bioequivalence dermatological formulations. In: Walters KA, editor. Dermatological and transdermal formulations. Boca Raton, FL: CRC Press; 2002. p. 401–74.
Taudorf EH, Haak CS, Erlendsson AM, et al. Fractional ablative erbium YAG laser: histological characterization of relationships between laser settings and micropore dimensions. Lasers Surg Med. 2014;46(4):281–9.
Taudorf E, Lerche C, Vissing A, et al. Topically applied methotrexate is rapidly delivered into skin by fractional laser ablation. Expert Opin Drug Deliv. 2015;12(7):1059–69.
Taudorf EH, Lerche CM, Erlendsson AM, et al. Fractional laser-assisted drug delivery: laser channel depth influences biodistribution and skin deposition of methotrexate. Lasers Surg Med. 2016;48(5):519–29.
Tian T, Luo Y, Jiang T, et al. Clinical effect of ablative fractional laser-assisted topical anesthesia on human skin: a randomized pilot study. J Cosmet Laser Ther. August 2016: Epub ahead of print.
Togsverd-Bo K, Haak CS, Thaysen-Petersen D, Wulf HC, Anderson RR, Hædersdal M. Intensified photodynamic therapy of actinic keratoses with fractional CO2 laser: a randomized clinical trial. Br J Dermatol. 2012;166(6):1262–9.
Togsverd-Bo K, Lei U, Erlendsson AM, et al. Combination of ablative fractional laser and daylight-mediated photodynamic therapy for actinic keratosis in organ transplant recipients – a randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2015;172(2):467–74.
Treffel P, Panisset F, Humbert P, Remoussenard O, Bechtel Y, Agache P. Effect of pressure on in vitro percutaneous absorption of caffeine. Acta Derm Venereol. 1993;73(3):200–2.
Vachiramon V, Chaiyabutr C, Rattanaumpawan P, Kanokrungsee S. Effects of a preceding fractional carbon dioxide laser on the outcome of combined local narrowband ultraviolet B and topical steroids in patients with vitiligo in difficult-to-treat areas. Lasers Surg Med. 2016;48(2):197–202.
Waibel JS, Wulkan AJ, Shumaker PR. Treatment of hypertrophic scars using laser and laser assisted corticosteroid delivery. Lasers Surg Med. 2013;45(3):135–40.
Waibel JS, Mi Q-S, Ozog D, et al. Laser-assisted delivery of vitamin C, vitamin E, and ferulic acid formula serum decreases fractional laser postoperative recovery by increased beta fibroblast growth factor expression. Lasers Surg Med. 2015;48(3):238–44.
Waibel JS, Rudnick A, Nousari C, Bhanusali DG. Fractional ablative laser followed by transdermal acoustic pressure wave device to enhance the drug delivery of aminolevulinic acid: in vivo fluorescence microscopy study. J Drugs Dermatol. 2016;15(1):14–21.
Walsh JT, Deutsch TF. Er:YAG laser ablation of tissue: measurement of ablation rates. Lasers Surg Med. 1989;9(4):327–37.
Wenande E, Olesen UH, Nielsen MM, et al. Fractional laser-assisted topical delivery leads to enhanced, accelerated and deeper cutaneous 5-fluorouracil uptake. Expert Opin Drug Deliv. 2016;1–11.
Wolfshohl JA, Geddes ERC, Stout AB, Friedman PM. Improvement of erythema dyschromicum perstans using a combination of the 1,550-nm erbium-doped fractionated laser and topical tacrolimus ointment. Lasers Surg Med. 2016: Epub ahead of print.
Yang YJ, Lee G-Y. Treatment of striae distensae with nonablative fractional laser versus ablative CO2 fractional laser: a randomized controlled trial. Ann Dermatol. 2011;23(4):481–9.
You S-K, Noh Y-W, Park H-H, et al. Effect of applying modes of the polymer microneedle-roller on the permeation of L-ascorbic acid in rats. J Drug Target. 2010;18(1):15–20.
Yu J, Bachhav Y, Summer S, et al. Using controlled laser-microporation to increase transdermal delivery of prednisone. J Control Release. 2010;148:e71–3.
Yu J, Kalia DR, Kalia YN. Erbium:YAG fractional laser ablation for the percutaneous delivery of intact functional therapeutic antibodies. J Control Release. 2011;156(1):53–9.
Zaleski-Larsen LA, Fabi SG. Laser-assisted drug delivery. Dermatol Surg. 2016;42(8):919–31.
