Administração transepidérmica de fármacos por métodos ablativos (lasers e radiofrequência)

Maria Claudia Almeida Issa e Paulo Santos Torreão Departamento de Medicina Clínica – Dermatologia, Universidade Federal Fluminense, Praia de Icaraí 139, 702 Niterói, RJ, Brasil Hospital dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro, RJ, Brasil

Resumo

A pele é quase impermeável para a maioria das moléculas hidrofílicas e carregadas. O peso molecular (PM) de 500 Da é geralmente aceito como o limite superior para a difusão passiva de moléculas lipofílicas. Diversas estratégias têm sido utilizadas para melhorar a penetração de diversos fármacos na pele: microagulhamento, ultrassom e, mais recentemente, a administração transepidérmica de fármacos (TED, na sigla em inglês). A TED é uma técnica baseada na aplicação de um medicamento após um método ablativo (laser de CO₂, lasers de érbio, radiofrequência ablativa). Até o momento, há diversos relatos sobre lasers ablativos fracionados, que criam canais verticais para auxiliar a administração de fármacos aplicados topicamente na pele. Neste capítulo, serão discutidos métodos ablativos como radiofrequência, lasers e microagulhamento. Ver também os capítulos “Administração transepidérmica de fármacos: visão geral, conceito e aplicações”, “Administração transepidérmica de fármacos e terapia fotodinâmica” e “Microagulhamento para administração transepidérmica de fármacos em estrias”, neste volume.

Palavras-chave  AblaçãoAdministração transepidérmica de fármacosLaser para administração transdérmica de fármacosRadiofrequência, resurfacing e métodos ablativos

Introdução

A ablação fracionada da pele é uma interação especial entre laser e pele, de fototermólise, descrita pela primeira vez em 2004. Lasers ablativos fracionados (érbio:YAG e CO₂) ou outras modalidades ablativas fracionadas, como a radiofrequência, ablacionam a pele de forma fracionada. Canais verticais microscópicos são criados, fornecendo vias de acesso para grandes moléculas de fármacos aplicadas topicamente que, de outra forma, não atravessariam a camada epidérmica. A penetração de moléculas pequenas também é potencializada. A localização, diâmetro, profundidade e outras características desses canais podem ser controlados ou manipulados pelas configurações e pelo tipo de tecnologia de laser ou radiofrequência (Mitragotri et al. 1995; Manstein et al. 2004; Alexiades-Armenakas et al. 2008; Haak et al. 2011; Lin et al. 2014; Carniol et al. 2015; Forster et al. 2010).

O uso de lasers ablativos fracionados para fins de TED, como os lasers de érbio:YAG e CO₂, foi relatado em diversos estudos diferentes (Haerdersdal et al. 2010; Gómez et al. 2008; Stumpp et al. 2005; Wang et al. 2004; Lee et al. 2003; Baron et al. 2003). Para formar os microcanais na epiderme, os lasers produzem vaporização, coagulação e outros efeitos térmicos em diferentes proporções, dependendo do comprimento de onda e das configurações do laser (Haerdersdal et al. 2010). Além dos lasers, o aparelho de RF não utiliza luz, mas outra fonte de energia eletromagnética que é então transformada em energia térmica. Para causar ablação com a RF, é necessário ionizar o oxigênio, produzindo microplasma (faíscas) na superfície da pele. Isso é possível quando existe uma fina camada (espaço) entre a peça de mão da RF e a pele; dessa forma, microfaíscas são formadas na superfície, produzindo microcanais na epiderme.

Diferentes fármacos podem ser utilizados na TED e devem ser escolhidos de acordo com a doença a ser tratada, como será descrito.

Em 2010, um ultrassom (US) de baixa frequência e alta pressão, chamado ultrassom de impacto, foi criado com o objetivo de aumentar a penetração de substâncias com a técnica de TED. Essas ondas de ultrassom atuam impulsionando as moléculas através de canais pré-formados. Ele depende do uso prévio de um método ablativo para exercer sua função, sendo frequentemente denominado ITED (ultrassom de impacto + TED) (Fig. 1a–c) (ver capítulo “Microagulhamento para administração transepidérmica de fármacos em estrias”).

Estudos histopatológicos

Em tecidos tratados a laser, através da coloração por hematoxilina e eosina (H&E), é possível observar canais verticais criados por colunas de vaporização. Isso vale para lasers ablativos fracionados que criam uma grade de zonas de tratamento microscópicas (ZTM) (Skovbølling Haak et al. 2011). Cada ZTM é composta pelos canais ablacionados, as zonas de ablação microscópicas (ZAM), e por uma borda de carbonização circundada por tecido coagulado, a zona térmica microscópica (Sklar et al. 2014), que resultam do dano térmico da fonte de luz (Taudorf et al. 2014).

Os parâmetros ideais necessários para criar os canais cutâneos variam absolutamente conforme o tipo de laser, modelo do aparelho e configurações. Além disso, os dados disponíveis sobre as melhores energias e profundidade dos canais para administração cutânea de fármacos são um pouco contraditórios. Não obstante, existem evidências que mostram que, para moléculas hidrofílicas e levemente lipofílicas, a captação do fármaco era dependente da profundidade do canal, enquanto fármacos lipofílicos apresentaram captação independente da profundidade do canal (Haedersdal et al. 2016; Wenande et al. 2017).

Haak et al. descreveram o impacto da densidade do tratamento a laser (% da pele ocupada por canais) e do peso molecular (PM) na administração de fármacos assistida por laser fracionado de CO₂. O tratamento ablativo fracionado aumentou substancialmente a administração intra e transcutânea de polietilenoglicóis (PEGs) com PM que variava de 240 a 4.300 Da. Aumentar a densidade do laser de 1% para 20% resultou em aumento da administração intra e transdérmica, mas densidades superiores a 1% resultaram em redução da administração por canal. A espectrometria de massa indicou que moléculas maiores apresentam maior retenção intracutânea do que penetração transcutânea (Haak et al. 2012; Haedersdal et al. 2014).

Skovbølling et al. conduziram um estudo histopatológico em um modelo de pele animal ex vivo com um laser fracionado de CO₂ (Medart, Hvidovre, Dinamarca), com o objetivo de estabelecer um modelo padrão para documentar os perfis de dano tecidual histológico após tratamento com laser ablativo fracionado. Foi demonstrado que o laser estudado produziu uma lesão em forma de cone, com base na lesão circular da superfície epidérmica e ápice apontando para a derme, e uma fórmula matemática proposta foi capaz de prever o volume do cone. Também foi demonstrado que a profundidade de ablação aumentou em relação linear com o aumento das energias do laser, a largura da ablação dérmica aumentou ligeiramente com o aumento das energias, e a espessura da zona de coagulação atingiu um platô em determinado nível de energia (Skovbølling Haak et al. 2011).

Taudorf et al. conduziram um estudo animal ex vivo com um laser de 2.940 nm, com o objetivo de estabelecer o impacto dos parâmetros do laser, pulsos empilhados e os efeitos teciduais. Foi demonstrado que baixa energia de pulso e alta taxa de repetição exigiam muitos pulsos empilhados no mesmo local para induzir a ablação, enquanto alta energia de pulso fornecida com diminuição da taxa de repetição e menos pulsos empilhados levou à ablação com menor energia total aplicada. A profundidade de ablação também foi afetada não só pela energia total fornecida pelo empilhamento de pulsos, mas também por variações na energia do pulso, taxa de repetição do pulso e duração do pulso. Baixa taxa de repetição de pulso (Hz) e número reduzido de pulsos empilhados são importantes para evitar o acúmulo progressivo de calor residual, permitindo que o tecido exposto resfrie e a pluma de ablação seja evacuada entre os pulsos, o que, de outra forma, levaria a crateras rasas e largas em vez de aumentar a profundidade de ablação. Também foi discutido que a vantagem de utilizar o laser de Er:YAG (2.940 nm) em vez do laser de CO₂ é a possibilidade de criar tecido puramente ablacionado com praticamente nenhuma zona de coagulação. Embora a importância da zona de coagulação não esteja completamente estabelecida, uma zona de coagulação espessa pode representar uma barreira induzida significativa para a administração de moléculas (Taudorf et al. 2014). Brauer et al. demonstraram que o tratamento fracionado resulta em áreas não tratadas entre as ZTM, permitindo uma resposta de cicatrização mais rápida (Brauer et al. 2014).

Banzhaf et al. publicaram que 100% dos canais criados por um laser de CO₂ ablativo fracionado permaneceram abertos nos primeiros 30 minutos após a intervenção. A partir desse ponto, houve diminuição gradual na porcentagem de canais abertos, com redução substancial a partir de 6 horas (Banzhaf et al. 2017). Olesen et al. demonstraram que veículos à base de líquido eram melhores para fins de administração transepidérmica de fármacos do que cremes ou géis (Olesen et al. 2017).

Não é possível estabelecer os parâmetros necessários para realizar a administração ideal de fármacos. Não obstante, ao realizar esse tratamento, é importante levar em conta o tipo de laser, o modelo do aparelho, as configurações do laser e o efeito desejado. Os lasers de CO₂ podem criar zonas de coagulação mais espessas quando comparados aos lasers de Er:YAG. O tratamento com alta energia, largura de pulso muito curta e baixa densidade pode facilitar a penetração de fármacos, especialmente para moléculas hidrofílicas e levemente lipofílicas.

Indicações

TED para terapia fotodinâmica

Já foi relatado o uso de lasers ablativos (lasers de érbio:YAG ou CO₂) antes da aplicação de metilaminolevulinato (MAL) para tratamento com terapia fotodinâmica (Haerdersdal et al. 2010; Shen et al. 2006). Alguns estudos também descrevem o uso da técnica de microagulhamento aplicada antes da aplicação do fotossensibilizador (Donelly et al. 2008; Mikolajewska et al. 2010). Ver capítulo “Administração transepidérmica de fármacos e terapia fotodinâmica”.

Um estudo recente foi conduzido para avaliar e comparar os efeitos clínicos induzidos pela TFD (MAL-TFD com luz vermelha) isolada versus TFD associada ao TED com RF ablativa fracionada. Os resultados mostraram que, mesmo reduzindo o tempo de incubação do agente fotossensibilizador (MAL) de 3 para 1 hora, foi observada melhora da ceratose actínica e da textura da pele. O TED + TFD foi mais eficaz na redução do número de lesões de ceratose actínica nos antebraços em comparação com a TFD isolada. Além disso, uma melhora na textura e pigmentação foi mais bem observada no lado tratado com TED + TFD (Kassuga et al. 2012).

Cicatrizes

Cicatrizes hipertróficas e queloides são distúrbios do processo de cicatrização em indivíduos predispostos, em resposta a diferentes tipos de lesões na derme, como trauma, inflamação, cirurgia, queimaduras e até picadas de inseto (Wolfram et al. 2009). Apesar do crescente conhecimento na área de reparo de feridas e metabolismo do colágeno, seu tratamento continua sendo um desafio para dermatologistas e cirurgiões plásticos. Clinicamente, as cicatrizes hipertróficas estão limitadas ao local original da lesão, enquanto o queloide ultrapassa esse limite e alcança a pele adjacente. As cicatrizes hipertróficas aparecem após 4 semanas do evento desencadeante, crescem intensamente por alguns meses e depois regridem. Nos queloides, a produção de colágeno é 20 vezes maior do que na cicatrização normal (Wolfram et al. 2009) e raramente desaparece espontaneamente. Pode ser difícil distingui-los na fase inicial de crescimento.

Os esteroides intralesionais são a terapia de primeira linha (Al-Attar et al. 2006). O esteroide mais amplamente utilizado é a acetonida de triancinolona, um corticosteroide sintético derivado da hidrocortisona com potente ação anti-inflamatória (Chrousos e Margioris 2003), cujo mecanismo de ação é a inibição da proliferação de fibroblastos e da síntese de colágeno, aumento da produção de colagenase e redução dos inibidores de colagenase (Al-Attar et al. 2006). Deve ser aplicada a cada 2–6 semanas até a melhora clínica da lesão ou o aparecimento de efeitos colaterais locais que impeçam seu uso. O uso de corticosteroides intralesional é doloroso e sua distribuição não é homogênea.

Garg et al. (2011) demonstraram que o uso de laser ablativo de CO₂ isolado não foi suficiente para tratar queloides permanentemente, sendo necessária a aplicação intralesional de triancinolona a cada 3–4 semanas por um período de 6 meses após a ablação.

O uso de injeções de esteroides no tratamento de queloides é a modalidade terapêutica mais popular para esse problema, por ser tecnicamente fácil e menos custosa para o paciente, além de apresentar o resultado mais satisfatório em comparação com outros métodos propostos. Por outro lado, as injeções são dolorosas e às vezes intoleráveis, além de ser difícil aplicá-las uniformemente, causando áreas localizadas de lesão atrófica.

Issa et al. (2012) conduziram um estudo sobre a aplicação transepidérmica de triancinolona assistida por RF fracionada associada ao ultrassom de impacto no tratamento de cicatrizes hipertróficas. Os resultados mostraram melhora ou resolução completa das cicatrizes hipertróficas com excelente resultado estético. Essa técnica também foi considerada menos dolorosa do que as injeções regulares (Fig. 2a, b). É importante ressaltar que em outro estudo, não publicado, utilizando a mesma técnica para o tratamento de queloides, a mesma eficácia não foi observada.

Estrias atróficas

As estrias são uma condição comum e facilmente reconhecida, que raramente causam problemas médicos significativos, mas frequentemente são fonte de estresse para seus portadores. A origem das estrias não é bem conhecida. Existem diversas modalidades terapêuticas, mas nenhuma delas é considerada eficaz, e nenhuma terapia única é considerada essencial para esse problema. Com alta incidência e resultados de tratamento insatisfatórios, há uma tendência em direcionar as pesquisas para consenso e tratamento ideal. As estratégias terapêuticas são numerosas, e nenhuma terapia única tem sido mais consistente que as outras. O tratamento das estrias continua sendo um problema para os dermatologistas. Estrias recentes podem ser tratadas com medicação tópica, como a tretinoína, e apresentam melhores resultados após diversos procedimentos cirúrgicos, como as subcisões. Estrias de longa evolução não apresentam o mesmo resultado. O futuro das estratégias de tratamento é encorajador, com avanços na terapia a laser. Muitas fontes relataram o uso de lasers para diminuir a aparência das estrias (Elsaie et al. 2009; Bak et al. 2009).

Um estudo recente sobre TED utilizando creme de tretinoína a 0,05% após método ablativo fracionado (RF) (Issa 2013) mostrou a eficácia no tratamento de estrias brancas atróficas. Ao comparar o tratamento de estrias localizadas no abdômen com RF fracionada ablativa isolada ou TED (RF + creme de tretinoína a 0,05% + ultrassom de impacto), o último foi mais eficaz. Os autores concluíram que o TED utilizando RF ablativa para permear o creme de tretinoína + ultrassom de impacto para aumentar essa permeação é um novo método interessante para estrias brancas antigas, principalmente nas mamas (Fig. 3a, b).

Alopecia areata

A alopecia areata (AA) é a causa mais comum de alopecia não cicatricial. Suspeita-se que seja uma doença autoimune com predisposição genética. Fatores ambientais e étnicos parecem estar envolvidos. Apresenta-se comumente como manchas ovais ou circulares de queda de cabelo não cicatricial. Os esteroides são amplamente utilizados para tratar a AA, e a triancinolona intralesional é um método muito eficaz, porém doloroso. Issa et al. (2012) relataram cinco casos de AA tratados com TED utilizando resurfacing ablativo fracionado (laser de CO₂ ou RF) + triancinolona + ultrassom de ondas de pressão acústica. A solução de triancinolona foi gotejada sobre a área ablacionada, e o ultrassom de impacto foi aplicado logo após a medicação para impulsionar o fármaco para dentro da pele. Em todos os casos, os pacientes exibiram excelente melhora, e apenas um paciente não sustentou o resultado após 12 meses de acompanhamento. Nos casos de alopecia areata tratados com laser de CO₂ + triancinolona + ultrassom, resultados excelentes foram alcançados com apenas uma sessão (Fig. 4a–c). Ao utilizar RF ablativa + triancinolona + ultrassom para o tratamento da AA, também foram alcançados bons resultados, mas foi necessária mais de uma sessão. Os autores observaram melhora clínica mínima na mancha tratada com laser de CO₂ de ablação fracionada + triancinolona sem ultrassom, mas nenhuma melhora clínica foi observada na mancha tratada apenas com laser de CO₂ de ablação fracionada, sem aplicação de triancinolona ou ultrassom.

TED para fotoenvelhecimento e melasma

Os fármacos utilizados para tratamento de fotoenvelhecimento e melasma incluem creme de tretinoína a 0,05%, vitamina C em creme ou soro a 5–10% (Farris 2005; Hsiao et al. 2012), isolada ou combinada com outros componentes como o ácido ferúlico (Waibel e Wulkan 2013), ácido hialurônico a 5% para rejuvenescimento (Fig. 5a, b), e hidroquinona a 4%, associada ou não a creme de ácido glicólico a 10% para melasma.

No caso do melasma, o laser de CO₂ deve ser utilizado em energia muito baixa, apenas com o objetivo de produzir microcanais na superfície da pele; bons resultados com creme de hidroquinona a 4% foram obtidos sem hiperpigmentação pós-inflamatória (Fig. 6a, b) (estudo conduzido pelo autor, ainda não publicado).

Em um estudo comparativo de face dividida para pele fotodanificada, uma fórmula de ácido ferúlico com vitaminas C e E (L’Oréal-SkinCeuticals) foi avaliada após ablação fracionada a laser, mostrando redução do tempo de recuperação pós-operatória e aumento da neocologenese no lado tratado (Waibel e Wulkan 2013). A vitamina C tópica após ablação fracionada a laser também foi avaliada para essa finalidade, mas são necessárias mais investigações (Hsiao et al. 2012).

TED para outras indicações

Existem algumas investigações sobre o uso de fatores de crescimento para cicatrização de feridas e o uso de agentes antifúngicos e antimicrobianos para tratar infecções (Brauer et al. 2014).

A hiperidrose axilar e palmo-plantar é outra indicação possível. Foi avaliada em alguns pacientes em um ensaio clínico no qual a toxina botulínica foi aplicada por TED em um lado e pela aplicação injetável padrão no outro, para comparação. Nos primeiros casos, foi observada redução da sudorese no teste de iodo-amido com ambas as técnicas (estudo prestes a ser publicado).

Protocolo de aplicação e orientações

O primeiro passo é limpar a pele utilizando um agente de limpeza sem sabão e solução de clorexidina. O método ablativo fracionado é aplicado imediatamente antes da medicação tópica, que é escolhida de acordo com a doença a ser tratada. A medicação pode ser apresentada como creme, solução ou soro, com as mesmas concentrações dos produtos usados topicamente em casa, não havendo necessidade de altas concentrações como no caso das soluções para peelings. Se possível, o ultrassom de impacto pode ser utilizado. Essa é a última etapa, com o objetivo de impulsionar o fármaco para a derme através dos canais pré-formados pelos métodos ablativos, como um “efeito de martelamento”.

As orientações pós-procedimento incluem higiene adequada com sabão antisséptico, que se inicia 8 horas após a intervenção. Evitar atrito na área tratada e não usar roupas justas. Recomenda-se o uso de hidratante cicatrizante, três a cinco vezes ao dia, evitando a formação de crostas. Os pacientes são orientados a não remover as crostas; elas devem descamar espontaneamente, e a evitar exposição solar durante todo o tempo de cicatrização (7–14 dias dependendo da área). A fotoproteção tópica deve ser iniciada no terceiro dia. A fotoproteção oral também pode ser indicada, sendo muito importante em casos de melasma.

A profilaxia antiviral é recomendada na dose habitual de tratamento, iniciada 3 dias antes do procedimento ao tratar a região facial, independentemente de histórico de herpes simples.

A prevenção de hiperpigmentação residual pode ser feita com o uso de substâncias despigmentantes por 3 semanas antes da primeira sessão e reiniciada imediatamente após a recuperação da pele em cada sessão, mantida durante todo o período de tratamento.

Efeitos colaterais

Para todas as indicações, os efeitos colaterais geralmente são menos intensos do que aqueles após lasers ablativos fracionados isolados, já que uma densidade menor é utilizada para o TED. Por outro lado, os efeitos colaterais podem estar relacionados aos lasers e aos fármacos aplicados. Além disso, um efeito colateral sistêmico é uma possibilidade. Os efeitos adversos incluem vermelhidão, inchaço, dor, formação de crostas e hiperpigmentação residual transitória. Geralmente os medicamentos aplicados topicamente, mesmo o ácido retinoico, não alteram a intensidade do desconforto causado pelo laser ou RF previamente utilizado. Também podem ocorrer infecções.

Conclusões

Ao utilizar métodos ablativos fracionados para o TED, é possível obter uma aplicação mais homogênea e conveniente de fármacos intralesionais, bem como tratamento mais eficaz em comparação ao uso de fármacos tópicos ou laser isolado. De acordo com a literatura, o TED tanto com RF quanto com lasers (CO₂ e érbio) pode promover bons resultados em diversos tratamentos. Parece que cada método tem suas vantagens e desvantagens. A RF pode ser utilizada em todos os fototipos, pois não causa discromia; por outro lado, o laser de CO₂ pode trazer melhores resultados com menos sessões.

O TED pode ser considerado eficaz para diversas doenças e também para indicações cosméticas.

Mensagens principais

1. O TED por métodos de ablação produz microperfurações na epiderme, permitindo a permeação de fármacos aplicados topicamente na pele através desses microcanais.
2. Os parâmetros ideais necessários para criar os canais cutâneos variam de acordo com o tipo de laser e o modelo do aparelho. Contudo, foi demonstrado que os melhores resultados na permeação de fármacos são alcançados com alta energia, largura de pulso muito curta e baixa densidade.
3. Diversas substâncias, cosmecêuticos ou medicamentos, podem ser utilizadas para fins de TED e são escolhidas de acordo com a doença a ser tratada.
4. O TED com métodos ablativos pode ser indicado para TFD, cicatrizes, estrias distensas, alopecia areata, melasma e tratamento de fotorrejuvenescimento, entre outros.
5. Melhores resultados clínicos podem ser alcançados com o TED em comparação ao laser isolado.

Referências