Novas Substâncias e Equipamentos Desenvolvidos no Brasil: Terapia Fotodinâmica

Cristina Kurachi, Kleber Thiago de Oliveira e Vanderlei Salvador Bagnato Instituto de Física de São Carlos, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil Departamento de Química, Universidade Federal de São Carlos, São Carlos, SP, Brasil

Palavras-chave  Terapia fotodinâmicaALAMALCarcinoma basocelularTecnologia brasileira

Introdução

A terapia fotodinâmica (PDT) tem se apresentado como uma técnica terapêutica atraente para o carcinoma basocelular e distúrbios cutâneos potencialmente malignos (Lehmann 2007; Morton et al. 2008; Soini et al. 2015; Zouboulis et al. 2015). A dermatologia é a área médica com o maior número de indicações da PDT, incluindo o tratamento local de lesões infectadas e inflamatórias, acne vulgaris, lesões benignas e rejuvenescimento facial (Ma et al. 2015; Sakamoto et al. 2012; Issa et al. 2010; Hu et al. 2015; Monfrecola et al. 2004), especialmente devido ao seu efeito seletivo e resultados cosméticos. Os principais protocolos de PDT em dermatologia utilizam a aplicação tópica de cloridrato de ácido 5-aminolevulínico (ALA) ou seus derivados ésteres, como o cloridrato de 5-aminolevulinato de metila (MAL), ou pró-fármacos que aumentam a produção do fotossensibilizador endógeno protoporfirina IX (PpIX), resultando em uma resposta terapêutica superficial, sem o efeito colateral de fotossensibilidade cutânea generalizada da administração sistêmica.

Seguindo a tendência mundial, o Brasil também apresenta o câncer de pele não melanoma como o tipo de câncer mais comum. De acordo com o Instituto Nacional de Câncer (INCA), cerca de 182.130 novos casos de câncer de pele não melanoma seriam diagnosticados em 2014. O Brasil é o maior país da América do Sul, considerando sua área continental e uma população que atualmente gira em torno de 206 milhões de pessoas. Qualquer política de saúde no Brasil para procedimentos de diagnóstico e tratamento generalizados e eficientes é complexa, especialmente para aquelas patologias que exigem instalações de maior complexidade e pessoal especializado. O número de leitos hospitalares para cada 1.000 habitantes era de 2,26, sendo a taxa de leitos públicos de apenas 0,8 na última publicação de 2012 (Recursos indicativos, Ministério da Saúde do Brasil). Durante os anos entre 2005 e 2012, o sistema público de saúde brasileiro cortou aproximadamente 42.000 leitos hospitalares, e até 2014, mais 7.000 leitos foram perdidos.

Essa situação caminha na direção errada se for considerado o aumento da população e também da necessidade de cuidados com a saúde. Considerando os números atuais de novos casos de câncer de pele não melanoma e os leitos disponíveis, se todos os pacientes necessitarem de internação para a remoção cirúrgica das lesões, a fila de espera para o procedimento de tratamento nunca será eliminada. Como consequência dessa realidade, observam-se diagnóstico tardio e longo período de espera para o tratamento do câncer. Em algumas regiões, essa espera pode ser de anos.

A terapia fotodinâmica pode constituir a primeira opção de tratamento para lesões de carcinoma basocelular (BCC) não infiltrativo. Para isso, o diagnóstico precoce é essencial, assim como um pequeno intervalo entre o diagnóstico e o tratamento. A PDT tópica com ALA/MAL já foi aprovada para o BCC em diversos países, incluindo o Brasil, e constitui uma terapia altamente atraente para as políticas de saúde pública, especialmente porque é um procedimento ambulatorial e, em comparação com a ressecção cirúrgica, tem custos reduzidos. Essas são características relevantes quando se considera a saúde pública. O Metvix™ (Galderma, Suíça) é aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) como fármaco para PDT. A utilização generalizada da PDT com MAL no Brasil ainda é impedida pelos custos envolvidos, estando presente principalmente na prática privada.

Nosso grupo no Brasil começou a trabalhar com PDT em 1999, combinando estudos experimentais, instrumentação e pesquisa clínica. Desde então, diversos protocolos e dispositivos foram testados em cultura de células, modelos animais e ensaios clínicos para câncer, lesões pré-malignas e doenças infecciosas (Melo et al. 2004; Bagnato et al. 2005; Souza et al. 2005, 2007, 2009a, b; Ferreira et al. 2006, 2007; Inada et al. 2012; Takahama et al. 2013; Silva et al. 2013; Andrade et al. 2014). Com base em nossa experiência e nos resultados alcançados, acreditamos que a PDT tópica para o BCC pode contribuir para diminuir o tempo de espera pelo tratamento do câncer de pele, melhorar a satisfação dos pacientes e reduzir os custos do tratamento. Outro fator que deve ser destacado é que a grande maioria dos pacientes precisa percorrer longas distâncias para obter tratamento oncológico, em alguns casos até milhares de quilômetros. Levar o tratamento do câncer de pele a ambientes clínicos de baixa complexidade reduz os custos da assistência médica e do transporte dos pacientes, além de diminuir as longas filas de espera.

A única maneira viável de alcançar uma aplicação ampla e difundida da PDT em território brasileiro é reduzir os custos e melhorar a educação e o treinamento das equipes médicas sobre os conceitos da fotodinâmica, especialmente sobre indicações e protocolo clínico.

Com base nesses aspectos, foi estabelecido um programa brasileiro para PDT de BCC superficial. Para isso, adotamos um modelo que combina interesses dos setores público e privado, utilizando as necessidades como oportunidade para estudo, desenvolvimento tecnológico e atividade comercial.

Programa e Estratégias Brasileiras

O programa brasileiro para PDT de BCC superficial é financiado pelo Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social (BNDES) e teve início em 2011. Este programa é coordenado pelo Instituto de Física de São Carlos, da Universidade de São Paulo, e conta com duas empresas privadas parceiras brasileiras; uma é a MMOptics, responsável pelo dispositivo, e a outra é a PDT Pharma, que produz os compostos ALA e MAL.

Os principais objetivos deste ensaio clínico multicêntrico foram (1) avaliar a resposta da PDT utilizando o dispositivo e os fármacos brasileiros, (2) estabelecer centros de PDT em diferentes regiões e (3) difundir a PDT entre os médicos. Dentro desses três objetivos principais, outros objetivos específicos foram definidos, como comparar a viabilidade e a eficácia do controle tumoral da PDT entre um centro experiente e um não experiente, e avaliar a resposta da PDT dependendo do local do tumor e dos fototipos cutâneos, entre outros.

Nossa estratégia para um maior potencial de sucesso foi formar uma equipe multidisciplinar, com diferentes conhecimentos e experiências necessários para a execução do projeto: médicos, físicos, químicos, farmacêuticos, enfermeiros e engenheiros. Desde o início, a colaboração com o Hospital de Câncer Amaral Carvalho foi essencial para o ensaio clínico. A Dra. Ana Gabriela Salvio, dermatologista, é a médica responsável pelo projeto, e o ensaio multicêntrico é aprovado pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) e pelos Comitês de Ética institucionais locais.

Atualmente, 70 unidades de PDT foram instaladas em 20 estados federais brasileiros, 9 centros na América Latina e 1 na Europa (Escócia). A implantação de cada unidade de PDT incluiu o treinamento da equipe local sobre o protocolo clínico e o uso do dispositivo. Conceitos básicos sobre os mecanismos da PDT, interações luz-tecido e o metabolismo biossintético da protoporfirina a partir do ALA são discutidos. O protocolo clínico, as indicações, potenciais efeitos colaterais e riscos, e a prática prática com o equipamento de PDT também são abordados durante o treinamento. É realizado o tratamento de dois pacientes com lesões de BCC não infiltrativo, para que a equipe médica possa observar e discutir todas as etapas do procedimento junto com o pessoal especializado do nosso grupo. O treinamento é encerrado com a discussão de eventuais dúvidas ou outros comentários, e a equipe local recebe materiais educativos de apoio contendo a apostila do protocolo clínico. Estimula-se a comunicação aberta para discussão frequente sobre indicação de pacientes e acompanhamento. Solicita-se o envio de um relatório trimestral ao pesquisador principal.

Neste programa brasileiro para o ensaio clínico multicêntrico, são incluídas apenas lesões de BCC com até 20 mm de diâmetro e 2 mm de profundidade, e o protocolo resumido de PDT com MAL é apresentado na Fig. 1. É interessante notar que o protocolo estabelecido utiliza tratamento guiado por fluorescência, que demonstrou permitir resultados otimizados.

Produção de ALA e MAL

Como mencionado anteriormente, o cloridrato de ácido 5-aminolevulínico (ALA) e seus derivados ésteres, como o cloridrato de 5-aminolevulinato de metila (MAL), ocupam uma posição especial nos tratamentos por PDT, não porque sejam fotossensibilizadores, mas porque são precursores biossintéticos diretos bem conhecidos da protoporfirina IX nas células, que é o verdadeiro fotossensibilizador no caso dos derivados do ALA. Basicamente, quando o ALA ou seus derivados ésteres são utilizados em formulações de creme tópico, observa-se um acúmulo de protoporfirina IX após 1–2 h, permitindo assim a realização de tratamentos locais de PDT com luz vermelha (630 nm) (Kennedy et al. 1990). O mecanismo biossintético de produção e acúmulo da protoporfirina IX está atualmente bem estabelecido: o excesso de ALA no interior das células também pode promover a inibição de algumas etapas da produção de heme, resultando em um acúmulo localizado de protoporfirina IX (Fig. 2) (Kennedy et al. 1990).

Este método alternativo foi introduzido na literatura em 1990 por Kennedy e colaboradores (Kennedy et al. 1990), e um aumento expressivo nas indicações da PDT foi observado desde essa descoberta. É importante destacar que esse tratamento permitiu a possibilidade de realizar diversos tratamentos locais com apenas fotossensibilidade localizada, em vez da fotossensibilidade cutânea e ocular generalizada causada por administrações sistêmicas. Muitos cientistas consideram a fotossensibilidade local uma das principais vantagens dessa técnica; no entanto, o ponto mais importante é a segurança dos tratamentos. Os fármacos sistêmicos podem causar efeitos colaterais, uma vez que questões complexas estão envolvidas. Diversos protocolos devem ser considerados antes que um novo fármaco sistêmico seja designado como medicamento aprovado, nos quais não apenas os efeitos do fármaco devem ser estudados, mas também o efeito dos metabólitos, a variabilidade populacional e muitos outros fatores.

Definitivamente, a PDT com ALA tem potencial para atuar contra diversas lesões bacterianas, fúngicas, pré-cancerosas, BCC, condiloma causado pelo vírus do papiloma humano (HPV) e neoplasia intraepitelial cervical, além de servir como marcador fluorescente no diagnóstico de câncer (Tetard et al. 2014; Gold and Goldman 2004; Fotinos et al. 2006). Outra área em crescimento para aplicações da PDT com ALA é a dermatologia. Na verdade, a PDT é essencialmente uma técnica para causar dano celular. Portanto, o uso do ALA em dermatologia está bem estabelecido, já que diversos processos inflamatórios podem ser tratados, eliminando seletivamente as células anormais e também matando microrganismos patogênicos presentes em infecções dérmicas.

Ao longo dos últimos 25 anos, os protocolos de PDT com ALA definitivamente provaram ser úteis para diversos tratamentos; portanto, a principal pergunta que temos é: por que a PDT com ALA não é um tratamento de rotina em hospitais e clínicas?

Essa é uma questão altamente complexa de ser abordada, já que muitos fatores estão envolvidos. Economicamente, as terapias com ALA podem movimentar milhões de dólares americanos, o que corresponde a um grande mercado. Por outro lado, por muitos anos, grandes empresas farmacêuticas trabalharam sistematicamente para desenvolver fármacos sistêmicos e gastaram milhões de dólares em pesquisas envolvendo fármacos anticâncer (quimioterápicos), e alguém precisa pagar a conta. No entanto, o mais importante é convencer o topo da pirâmide (os médicos) de que os tratamentos por PDT apresentam diversas vantagens e podem contribuir para melhorar a saúde em todo o mundo. Assim como o farmacêutico é diretamente responsável por disponibilizar medicamentos isentos de prescrição nas farmácias, por exemplo vitaminas e suplementos energéticos, os médicos também são fundamentais para a difusão e o sucesso da PDT, e devem ser os primeiros a serem convencidos de que a PDT é de fato eficaz. No entanto, mais uma vez, não é uma tarefa fácil e envolve muitas questões.

Felizmente, a difusão dos tratamentos por PDT tem crescido em todo o mundo, e o Brasil tem apresentado contribuições muito úteis nessa área. Um exemplo de sucesso é o trabalho desenvolvido pelo Centro de Pesquisas em Óptica e Fotônica (CEPOF), localizado na Universidade de São Paulo, na cidade de São Carlos, e também por duas empresas brasileiras associadas, a saber, PDT Pharma e MMOptics. A MMOptics começou há muitos anos a fabricar dispositivos ópticos, e a PDT Pharma é a iniciativa mais jovem da América Latina voltada para a síntese de fotossensibilizadores e fotomedicamentos (Fig. 3). Atualmente, ambas as empresas estão empenhadas em estabelecer protocolos e soluções comerciais que envolvam tanto o creme fotomedicinal quanto o dispositivo de luz.

Um dos principais desafios para ambas as empresas é tornar essa tecnologia atraente considerando os custos da PDT, o que exigiu muitos investimentos e trabalho. A PDT Pharma surgiu como uma empresa spin-off devido à necessidade de um fornecedor que permitisse oferecer ALA e seus derivados a um preço viável, considerando a realidade econômica da América Latina. O primeiro desafio foi estabelecer uma instalação para sintetizar ALA e seus derivados que atendesse a todos os requisitos farmacêuticos, desde a produção do insumo farmacêutico ativo (IFA) até a formulação de um novo creme, ambos respeitando todas as questões de patentes e o mercado protegido internacional. Desde então, quase 7 anos foram dedicados, e de acordo com informações da empresa PDT Pharma, no início de 2017, uma solução completa estará tecnicamente disponível para o mercado.

O exemplo da PDT Pharma é muito útil para ilustrar a discussão estabelecida anteriormente, onde mencionamos a dificuldade de tornar os tratamentos por PDT mais populares e acessíveis à população devido à burocracia e também a barreiras econômicas. Obviamente, como cientistas também compreendemos completamente todas as questões de mercado e o tamanho do mercado de negócios que os fármacos sistêmicos podem representar, e os objetivos da equipe/empresas de PDT não são de forma alguma combatê-los. Neste caso, é importante mencionar que ambas as empresas se dedicam a aproximar a PDT das pessoas que necessitam de assistência à saúde, permitindo assim soluções alternativas especialmente para os usuários do sistema público de saúde.

Desenvolvimento do Dispositivo de PDT

Ao nosso conhecimento, o LINCE (MMOptics, São Carlos, Brasil) foi o primeiro sistema comercial disponível para PDT com visor de fluorescência de campo amplo e sonda de iluminação combinados no mesmo dispositivo (Fig. 4). O desenvolvimento deste dispositivo foi realizado pelo nosso grupo na Universidade de São Paulo e pela MMOptics, com financiamento da Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP), organização federal governamental vinculada ao Ministério da Ciência, Tecnologia e Inovação.

As principais características técnicas do sistema de PDT são apresentadas na Tabela 1. O LINCE é um dispositivo portátil que possui duas sondas, uma para visualização da fluorescência e outra para a iluminação da PDT. Ambas as sondas possuem fontes de luz baseadas em LED e componentes ópticos para fornecer uma área de iluminação uniforme. O sistema contém um fotodetector no painel frontal para verificação da irradiância, além de um visor eletrônico e botões de pressão para seleção da irradiância e do tempo de iluminação.

Uma das principais limitações do uso de ALA ou MAL como pró-fármaco tópico é a variabilidade da produção de protoporfirina IX (PpIX) em decorrência das diferenças superficiais e metabólicas das lesões tumorais. Como consequência, a produção de PpIX resultante pode ser altamente heterogênea, gerando uma resposta geral ineficaz da PDT. Não há como prever a concentração e a distribuição adequadas de PpIX no interior do tumor, mas o monitoramento da fluorescência tecidual pode ser utilizado para detectar indiretamente a presença da PpIX. A autofluorescência cutânea apresenta maior emissão no espectro verde, a lesão cancerosa apresenta diminuição da autofluorescência, e a PpIX emite fluorescência vermelha. A possibilidade de avaliar qualitativamente a produção de PpIX é uma grande vantagem para o médico avaliar se essa etapa da PDT foi realizada adequadamente. Se não houver produção de PpIX após o tempo de incubação do creme ou se ela for heterogênea, a resposta fotodinâmica resultante será insatisfatória. Nesse caso, o médico deve reavaliar o preparo da lesão ou até mesmo a iluminação subsequente.

Outra informação clínica relevante que pode ser obtida por meio da imagem de fluorescência de campo amplo é a análise do fotobranqueamento resultante após o término da exposição à iluminação (Fig. 1, etapas 6 e 8). Trata-se de uma avaliação qualitativa da reação fotodinâmica induzida, uma vez que existe correlação direta entre o fotobranqueamento da PpIX e a produção de oxigênio singlete. O fotobranqueamento da PpIX pode ser avaliado pela diminuição da fluorescência vermelha quando comparada à emissão vermelha anterior à iluminação.

Resultados Parciais Gerais do Estudo Multicêntrico

Desde o início das aplicações de PDT neste ensaio clínico multicêntrico, em março de 2011, até junho de 2015, cerca de 4.000 lesões de BCC foram tratadas utilizando o protocolo proposto. Este banco de dados é constantemente atualizado com os relatórios parciais das unidades de PDT. Resultados parciais já foram publicados (Ramirez et al. 2014; Blanco et al. 2015; Buzzá et al. 2016), mas os principais resultados avaliados até o momento demonstram que o protocolo investigado de PDT com MAL é eficaz para mais de 85% das lesões tratadas (resposta tumoral completa em biópsia por punção aos 30 dias após o tratamento). Uma característica importante foi observada ao se considerar a taxa de resposta completa: quando a PDT era realizada por um dermatologista experiente, as taxas podiam chegar a 95%, mas para aqueles que não tinham experiência prévia, as taxas alcançadas eram menores. Nossa hipótese, com base na análise dos casos tratados, é que os médicos experientes são mais criteriosos na indicação da PDT com MAL, já que sabem quais lesões responderão melhor. Esse fato aponta a relevância do treinamento e também de um acompanhamento mais próximo da equipe médica, especialmente para discutir a seleção de lesões.

Houve apenas um relato de efeito colateral inesperado, no qual um paciente com uma lesão no nariz apresentou quadro inflamatório moderado/grave após a primeira sessão de PDT, que foi controlado com creme corticosteróide tópico, mas impediu a realização da segunda sessão no sétimo dia.

No centro de PDT do Hospital Amaral Carvalho, foi realizado um estudo duplo-cego comparando a eficácia do tratamento da PDT com ALA, da PDT com MAL e da cirurgia em 600 pacientes. As etapas clínicas foram concluídas; os resultados estão em análise e serão apresentados em um artigo científico.

Protocolos Não Oncológicos

A fim de avaliar a eficácia do fotodiagnóstico e da PDT para o tratamento de lesões potencialmente malignas, mas também de desenvolver protocolos para inativação local de microrganismos em lesões infectadas, outras pesquisas e desenvolvimentos de instrumentação também foram realizados. Exemplos de lesões potencialmente malignas alvo são o condiloma acuminado causado pelo papilomavírus humano (HPV) em mulheres (Inada et al. 2012) e a queilite actínica (Takahama et al. 2013), e existem ensaios clínicos em andamento para neoplasia intraepitelial cervical (NIC), ceratose actínica e campo de cancerização.

Considerando a terapia fotodinâmica para doenças infecciosas, nosso grupo e colaboradores têm investigado e estabelecido protocolos para onicomicose (Silva et al. 2013), estomatite protética (Mima et al. 2011), pitiose (Pires et al. 2012, 2014), faringite e úlceras cutâneas infectadas.

Considerações Finais

A terapia fotodinâmica tem apresentado resultados eficazes para o tratamento local de câncer e lesões infectadas. Ainda que a PDT apresente diversas vantagens em comparação com a ressecção cirúrgica para o tratamento do BCC superficial, seu uso generalizado tem sido impedido por limitações relacionadas principalmente aos custos do equipamento de iluminação e do composto fotomedicinal. No Brasil, por meio de um programa nacional financiado pelo BNDES (Banco Nacional de Desenvolvimento Econômico e Social), cientistas, clínicos e empresas de tecnologia puderam trabalhar juntos para estabelecer um estudo clínico multicêntrico. Os resultados alcançados mostraram que os protocolos de PDT têm resposta semelhante quando comparados aos apresentados na literatura com fármacos e dispositivos estrangeiros. Analisando os resultados e comparando os centros estabelecidos, foi possível inferir a relevância do treinamento da equipe médica, assim como do monitoramento mais próximo das equipes não experientes. A indicação adequada da PDT com MAL foi o principal fator que contribuiu para as maiores taxas de resposta completa, o que foi observado principalmente nos centros com experiência prévia comprovada em PDT. Este programa resultou na implantação de 70 centros de PDT, incluindo aqueles em instalações clínicas de baixa complexidade.

Agradecimentos

Os autores agradecem profundamente o apoio financeiro concedido pelo BNDES e pela FINEP; a parceria com a MMOptics e a PDT Pharma; o apoio institucional da Universidade de São Paulo, da Universidade Federal de São Carlos e do Hospital Amaral Carvalho; e toda a nossa equipe brasileira de pesquisadores e estudantes de pós-graduação que se empenharam intensamente para tornar este programa realidade: Ana Gabriela Salvio, Natalia Mayumi Inada, Lilian Tan Moriyama, José Dirceu Vollet-Filho, Clovis Grecco, Dora Patricia Ramirez, Kate Cristina Blanco, Hilde Harb Buzzá, Cintia Teles Andrade, Layla Pires, Ana Paula Silva, Mirian Stringasci, Daniel Bonini, Ana Elisa Serafim Jorge, Mariana Torres Carvalho e Sebastião Pratavieira. Agradecimentos especiais também aos técnicos das empresas parceiras, Luiz Antonio de Oliveira, Anderson Zanchin e Rodrigo Costa e Silva.

Referências