Terapia Fotodinâmica para Acne

Ann-Marie Wennberg Larkö Departamento de Dermatologia e Venereologia, Instituto de Ciências Clínicas, Academia Sahlgrenska, Universidade de Gotemburgo, 413 45 Gotemburgo, Suécia

Resumo

A acne é uma doença comum que afeta grande parte da população jovem. Os tratamentos comuns para acne moderada incluem o uso de antibióticos orais. No entanto, há um risco aumentado de resistência aos antibióticos. Além disso, os efeitos ambientais desses fármacos podem ser graves. Por isso, existe uma alternativa para o tratamento da acne moderada. A terapia fotodinâmica (PDT) parece ter um bom efeito. Contudo, é necessário aprofundar os parâmetros de tratamento, assim como, possivelmente, a escolha do fotossensibilizador no futuro. A dor é um efeito colateral incômodo, mas pode ser controlada com medidas simples.

Palavras-chave  AcneAntibióticosTerapia fotodinâmicaResistência bacterianaRiscos ambientais

Introdução

A acne é uma doença de pele comum que afeta principalmente adolescentes, mas também adultos. Os comedões tornam-se inflamados e, às vezes, surge a acne cística. A acne causa sofrimento intenso em uma idade sensível. Pacientes com acne têm maior taxa de desemprego em comparação com pessoas com pele saudável (Cunliffe 1986). Não há um sistema de graduação universalmente aceito para a acne. No entanto, na prática clínica, isso é menos problemático.

A acne moderada a grave é frequentemente tratada com antibióticos sistêmicos, especialmente tetraciclinas. Isso pode levar à resistência bacteriana e ter impacto em questões ambientais, pois as tetraciclinas não se degradam facilmente na natureza. Parece haver associação entre resistência bacteriana e resultados insatisfatórios de tratamento (Thiboutot 2011).

Etiologia relevante

A unidade pilossebácea é o órgão-alvo. A secreção de sebo está aumentada, e o P. acnes produz lipase que degrada triglicerídeos em glicerol e ácidos graxos, os quais têm propriedades inflamatórias. O P. acnes também excreta porfirinas que são sensíveis à luz. Assim, a luz visível e a terapia fotodinâmica podem induzir uma reação fotoquímica e reduzir o P. acnes (Hongcharu et al. 2000). No entanto, isso tem sido debatido (Guffey e Wilborn 2006).

Terapia Fotodinâmica (PDT)

O princípio básico é que um fotossensibilizador se concentra em células de proliferação rápida. O sensibilizador é então convertido em porfirinas sensíveis à luz. Quando exposto à luz, ocorre uma reação fotoquímica juntamente com oxigênio por meio de transferência de energia, produzindo oxigênio singlete. Assim, formam-se radicais livres e ocorre morte celular (Dougherty et al. 1978).

O fotossensibilizador mais utilizado é o ácido delta-aminolevulínico (ALA). Vários outros derivados também são utilizados ou testados (Song et al. 2014). Ver abaixo.

O ALA e seus derivados são usados principalmente para tratar câncer de pele ou suas lesões precursoras, queratose actínica, carcinoma basocelular superficial e carcinoma espinocelular cutâneo in situ. Os resultados clínicos são bons para lesões finas, mas tumores mais espessos são mais difíceis de tratar, por exemplo, carcinomas basocelulares nodulares (Sandberg et al. 2008).

O éster metílico do ALA (MAL) é provavelmente o mais utilizado atualmente. O MAL é desesterificado em ALA. O MAL é mais lipofílico que o ALA e sugere-se que seja mais seletivo. No entanto, é questionável se existe diferença significativa na penetração transdérmica entre o ALA e o MAL. Recentemente, uma nova formulação foi introduzida, BF-200. Ela pode ser mais eficaz que o ALA no tratamento de tumores (Neittaanmaki-Perttu et al. 2014).

As etapas limitantes da velocidade na formação do heme são a ALA sintetase e a ferroquelatase. A aplicação exógena de ALA contorna a primeira enzima limitante. Assim, ocorre acúmulo de protoporfirina IX (PpIX), pois a ferroquelatase provavelmente está sub-regulada. Esse processo ocorre nos sebócitos. Parece que o alvo intracelular é a mitocôndria (Peng et al. 1992). O processo é dependente de oxigênio, e a depleção de oxigênio resulta em menor dano tecidual (Ericson et al. 2003).

Mecanismo de ação na acne

O próprio P. acnes produz pequenas quantidades de porfirinas (Romiti et al. 2000). Isso pode ser observado como fluorescência ao irradiar uma área da pele com UVA. A irradiação com luz azul ou vermelha leva à excitação das porfirinas produzidas endogenamente e à formação de oxigênio singlete. Isso resulta em morte bacteriana.

A aplicação de ALA ou de seus derivados leva à formação de PpIX e ao acúmulo nos sebócitos. Novamente, forma-se oxigênio singlete na presença de oxigênio, e os sebócitos são afetados. Em alguns estudos, a produção de sebo diminuiu; em outros, isso não foi observado (Hongcharu et al. 2000; Horfelt et al. 2007).

Há mais de 15 anos, o tratamento da acne com PDT foi discutido (Hongcharu et al. 2000). Eles relataram bons efeitos da PDT na acne e demonstraram diminuição da excreção de sebo devido a danos às glândulas sebáceas. Outros não encontraram redução da excreção de sebo (Horfelt et al. 2007; Pollock et al. 2004). Estudos em camundongos também indicaram que o ALA é captado preferencialmente pelas glândulas sebáceas (Divaris et al. 1990).

A luz vermelha tem melhor penetração tecidual do que a luz azul ou a UV. Também foi sugerido que a luz vermelha tem propriedades anti-inflamatórias na acne (Na e Suh 2007).

A luz azul parece ser o comprimento de onda mais eficaz na fotoativação do P. acnes. Parece que a luz azul isoladamente pode ser benéfica contra a acne (Morton et al. 2005). Luzes vermelha e azul também podem ser combinadas (Papageorgiou et al. 2000).

Jeong et al. demonstraram que a ALA-PDT tópica para acne pode induzir apoptose dos sebócitos (Jeong et al. 2011).

Kosaka et al. demonstraram que é possível obter dano direcionado às glândulas sebáceas com ALA-PDT (Kosaka et al. 2011).

Fontes de luz para PDT

Tanto lasers quanto fontes de luz não coerente podem ser usados (Zheng et al. 2014). A vantagem das fontes de luz não coerente é que são baratas e simples. No entanto, as fontes de luz LED tornaram-se mais comuns no dia a dia e extremamente baratas em ponteiros, iluminação LED doméstica, faróis de automóveis etc. Infelizmente, as fontes de luz LED para tratamento são bastante caras por vários motivos. Pode-se argumentar a favor de fontes de luz de banda larga, mas também contra. Uma vantagem é que uma parte maior do espectro de absorção é utilizada; uma desvantagem é que produzem mais calor.

Os lasers produzem luz coerente e monocromática que pode corresponder exatamente ao espectro de absorção das porfirinas. A área irradiada geralmente é pequena, o que é uma desvantagem. Além disso, as propriedades especiais da radiação laser, por exemplo, a coerência, não são necessárias.

A exposição a diferentes comprimentos de onda foi considerada benéfica (Sadick 2009). O efeito da luz solar provavelmente se deve tanto à destruição bacteriana quanto à imunossupressão por seu efeito nas células de Langerhans. Provavelmente a porção UVA é a principal ativa. O UVB tem pior penetração no tecido e não corresponde à banda de absorção das porfirinas.

A luz visível isoladamente já demonstrou ter efeito sobre a acne (Sigurdsson et al. 1997).

Resultados clínicos

Vários autores relataram bons resultados após ALA-PDT para acne (Hongcharu et al. 2000; Horfelt et al. 2007).

Recentemente, um novo dispositivo LED com luz verde e vermelha foi introduzido (Dong et al. 2015). A taxa de eficácia global foi de 90% em 46 pacientes com acne moderada a grave. Eles argumentam que as fontes de luz pulsada podem ser menos eficazes porque não há oxigênio suficiente. O uso de comprimentos de onda mais curtos pode diminuir a dor.

Ying et al. publicaram recentemente bons resultados após o tratamento da acne com PDT. Eles usaram ALA a 5% em 21 pacientes com acne grave e uma fonte de luz LED que emite a 633 nm. A taxa de eficácia total foi de 85%.

Estudos japoneses demonstraram bom efeito da PDT na acne, mas fontes de luz de banda larga podem causar mais dor (Asayama-Kosaka et al. 2014).

Recentemente, Das e Reynolds discutiram avanços na patogênese da acne e implicações para a terapia (Das 2014). Eles discutem diferentes comprimentos de onda e diferentes fontes de luz. Lasers infravermelhos podem minimizar as glândulas sebáceas ou afetar os lipídios (Das e Reynolds 2014).

Tanto a luz visível quanto o ALA demonstraram ter efeito sobre a acne. Pinto et al. compararam a eficácia da luz vermelha isolada e da MAL-PDT para acne leve e moderada. A MAL-PDT teve ação mais rápida e maior taxa de resposta do que a luz vermelha isolada (Pinto et al. 2013).

Mei X et al. compararam, em um estudo recente, a terapia fotodinâmica ALA-IPL-PDT com a IPL. A ALA-IPL-PDT mostrou-se superior tanto na contagem global de lesões quanto nas contagens de lesões inflamatórias e não inflamatórias (Mei et al. 2013).

O tratamento da acne com MAL-PDT com luz vermelha versus IPL também foi comparado. Os pacientes responderam mais precocemente à luz vermelha, mas ambos os regimes terapêuticos foram eficazes (Hong et al. 2013).

Haedersdal, Togsverd-Bo e Wulf, em 2008, estudaram diferentes fontes de luz em uma revisão. Eles concluíram que muitos regimes terapêuticos podem ser ativos, mas os resultados são melhores com MAL-PDT do que com terapias ópticas (Haedersdal et al. 2008).

Por outro lado, Horfelt et al., um ano depois, descobriram que uma única sessão de luz vermelha em baixa dose é tão eficaz quanto a MAL-PDT no tratamento da acne (Horfelt et al. 2009).

Zheng et al. realizaram recentemente uma revisão da terapia fotodinâmica na acne (Zheng et al. 2014). Eles analisaram 14 ensaios clínicos randomizados envolvendo 492 pacientes. Concluíram que vários fotossensibilizadores podem ser usados. Provavelmente o ALA associado à luz vermelha é a escolha ideal, mas mais estudos são necessários.

Linkner et al. avaliaram a eficácia da ALA-PDT e da microdermoabrasão no tratamento de cicatrizes de acne. Eles encontraram bom efeito (Linkner et al. 2014). Primeiro, realizou-se microdermoabrasão e, em seguida, PDT. Os efeitos colaterais foram mínimos.

Uma combinação de ALA-PDT e laser fracionado ablativo Er:YAG também foi testada na acne grave (Yin et al. 2014). Eles avaliaram a eficácia da combinação de ALA-PDT e laser fracionado Er:YAG para lesões cicatriciais na acne grave. Inicialmente, os pacientes foram tratados com ALA-PDT quatro vezes em intervalos de 10 dias. Depois receberam tratamento a laser cinco vezes em intervalos de 4 semanas. As cicatrizes foram significativamente reduzidas.

Liu et al. (Liu et al. 2014) demonstraram bom efeito na acne com PDT, luz intensa pulsada (IPL) e tratamento com diodo emissor de luz (LED) vermelho-azul na acne moderada a grave (Liu et al. 2014). Cento e cinquenta pacientes foram incluídos. A PDT proporcionou eliminação mais rápida, mas esteve associada a mais dor do que a IPL.

Curiosamente, a ALA-PDT parece ter efeito antibacteriano (Li et al. 2013). A ALA-PDT pode ser utilizada na resistência a antibióticos para reduzir o biofilme.

Um caso típico é apresentado na Fig. 1a, b, antes e após duas sessões de tratamento com PDT.

Efeitos adversos da PDT

Os efeitos colaterais de curto prazo incluem eritema e dor. Isso é frequentemente sentido como ardência e queimação. A sensação de dor é muitas vezes individual, mas quanto maior a área tratada, pior é a dor (Grapengiesser et al. 2002). Os homens também parecem ter mais dor. Por vezes, ocorrem bolhas.

O mecanismo da dor não é totalmente compreendido. O controle da dor geralmente é obtido com ventilador ou água fria. Paoli et al. usaram bloqueios nervosos com bons resultados (Paoli et al. 2008). A MAL-PDT pode ser menos dolorosa que a ALA-PDT (Wiegell e Wulf 2006).

Não foram observados efeitos colaterais de longo prazo até o momento, mas um determinado efeito carcinogênico não pode ser excluído, embora não existam evidências convincentes (Ibbotson 2011).

Outros fotossensibilizadores além do ALA

Outros derivados além do ALA também são usados. Um estudo recente demonstrou bom efeito da clorofila-a como fotossensibilizador (Song et al. 2014). Além disso, os efeitos colaterais foram mínimos. Os picos de absorção da clorofila são 430 e 662 nm. Assim, neste estudo, luzes azul e vermelha foram usadas para corresponder aos picos de absorção da clorofila. Até a produção de sebo diminuiu. O tempo de incubação é significativamente mais curto com clorofila em comparação ao ALA e ao MAL.

O ácido indol-3-acético (IAA) com luz verde também foi utilizado, com bom efeito e procedimento relativamente indolor. Vinte e cinco pacientes foram incluídos no estudo. O IAA foi deixado por 15 min sob oclusão, e a luz verde foi aplicada por 15 min. A excreção de sebo também foi reduzida (Jang et al. 2011).

Além disso, o verde de indocianina tem sido usado com resultados favoráveis (Jang et al. 2011). Trinta e quatro pacientes foram incluídos. Metade da face foi tratada com verde de indocianina com radiação de 805 nm, e a outra metade com ácido indol-3-acético e luz verde (520 nm). Ocorreram poucos efeitos colaterais.

Papel na terapia

A acne pode ser tratada de várias maneiras. Para acne leve a moderada, preparações tópicas podem ser suficientes. Para acne mais grave, antibióticos são frequentemente recomendados. Infelizmente, a resistência bacteriana tornou-se um problema importante, assim como as questões ambientais.

Portanto, há necessidade de alternativas de tratamento aos antibióticos. A PDT pode ser essa alternativa. A maioria dos dados foi coletada sobre ALA-PDT e MAL-PDT, mas novos fotossensibilizadores parecem surgir como alternativa. Mais estudos são necessários para esclarecer regimes de dosagem adequados e entrega de luz apropriada. A PDT poderá ser utilizada com maior frequência para acne no futuro.

Mensagens principais

1. O próprio P. acnes produz pequenas quantidades de porfirinas. A irradiação com luz azul ou vermelha leva à excitação das porfirinas produzidas endogenamente e à formação de oxigênio singlete, resultando em morte bacteriana.
2. A PDT promove dano direcionado às glândulas sebáceas, diminuindo a excreção de sebo.
3. A luz vermelha tem melhor penetração tecidual do que a luz azul ou a UV. Também foi sugerido que a luz vermelha tem propriedades anti-inflamatórias na acne.
4. A luz azul parece ser o comprimento de onda mais eficaz na fotoativação do P. acnes. Parece que a luz azul isoladamente pode ser benéfica contra a acne. Luzes vermelha e azul também podem ser combinadas.
5. A terapia fotodinâmica parece ser eficaz contra a acne moderada e pode vir a ser uma alternativa aos antibióticos orais no tratamento da acne.

Referências