Diodo Emissor de Luz para Acne, Cicatrizes e Pele Fotodanificada
Luiza Pitassi Divisão de Dermatologia, Departamento de Medicina, Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Campinas, SP, Brasil
Resumo
A terapia com diodo emissor de luz foi descoberta no final da década de 1960, mas só recentemente passou a ser amplamente aplicada na dermatologia para tratar uma ampla gama de doenças cutâneas, incluindo fotoenvelhecimento, cicatrizes e acne. Desde a introdução da fotobioestimulação na medicina, a eficácia e a aplicabilidade de diversas fontes de luz foram amplamente investigadas. A fotomodulação por diodo emissor de luz é uma tecnologia não térmica usada para modular a atividade celular por meio da luz, e os fótons são absorvidos por cromóforos mitocondriais nas células da pele. Diversos efeitos benéficos do diodo emissor de luz em intensidades relativamente baixas foram relatados, especialmente em indicações que requerem estímulo da cicatrização, redução da dor e da inflamação, restauração da função e rejuvenescimento da pele. A terapia com diodo emissor de luz é segura, não tóxica e não invasiva, sem efeitos colaterais relatados na literatura publicada.
Palavras-chave Diodos emissores de luzFotobioestimulaçãoFotomodulaçãoTerapia de luz de baixa intensidadeTecnologia não térmicaAtividade celularCromóforos mitocondriaisInflamaçãoRestauração da funçãoAcneCicatrizesRejuvenescimento da pelePele fotodanificada
Introdução
A terapia com luz é usada em diversas culturas há milhares de anos como modalidade terapêutica para tratar várias condições de saúde (Barolet 2008). A fotobiomodulação, também conhecida como terapia de luz de baixa intensidade (LLLT), é uma técnica médica na qual a exposição à luz laser de baixa intensidade ou a diodos emissores de luz (LEDs) estimula a função celular, gerando efeitos clínicos benéficos (Dincer 2000).
O diodo emissor de luz (LED) é um dispositivo semicondutor disponível em comprimentos de onda que vão do ultravioleta (UV) ao visível e ao infravermelho próximo (NIR), que converte corrente elétrica em uma banda estreita não coerente do espectro eletromagnético. O LED parece ter uma ampla gama de aplicações na dermatologia. Devido à combinação de alto grau de penetração na pele e absorção por componentes da cadeia respiratória, a luz na faixa espectral de 600 a 1300 nm é útil para promover a cicatrização de feridas, reduzir a inflamação, aliviar a dor e promover o rejuvenescimento da pele (Anderson e Parrish 1981; Barolet et al. 2009).
O LED não possui um mecanismo ablativo ou térmico, mas sim um efeito fotoquímico comparável à fotossíntese nas plantas, em que a luz é absorvida e provoca uma alteração química. A fototerapia é caracterizada por sua capacidade de induzir processos fotobiológicos nas células. A penetração tecidual efetiva da luz e o comprimento de onda específico da luz absorvido por fotoaceptores são dois dos principais parâmetros a serem considerados na terapia com luz (Huang et al. 2011).
O LED tem uma vantagem adicional sobre os lasers, pois possibilita a combinação de comprimentos de onda em painéis de diversos tamanhos, estimulando assim uma gama mais ampla de tipos de tecido. O LED se dispersa por uma área de superfície maior que a maioria dos lasers e pode ser usado quando são almejadas áreas grandes, resultando em menor tempo de tratamento (Barolet 2008).
O LED foi inventado no final da década de 1960, mas só recentemente passou a ser amplamente aplicado na dermatologia. Nos últimos 15 anos, o melhor entendimento da fotobiologia e o aumento da demanda por tratamentos dermatológicos minimamente invasivos e eficazes levaram a um interesse crescente por dispositivos de LED (Opel et al. 2015).
A fotomodulação por LED pode ser usada tanto isoladamente quanto em combinação com diversos procedimentos de rejuvenescimento. Na dermatologia, o LED tem efeitos benéficos em rugas, cicatrizes de acne, cicatrizes hipertróficas e na cicatrização de queimaduras, além de poder reduzir os danos causados por UV tanto como tratamento quanto como medida profilática (Vecchio et al. 2013).
A fotobiomodulação por LED é a categoria mais recente de terapias de luz não térmicas e uma alternativa eficaz para diversos tratamentos médicos, sem efeitos colaterais relatados na literatura publicada quando usada corretamente.
História
Os benefícios da luz solar no tratamento de doenças cutâneas já eram utilizados como a forma mais antiga de terapia com luz no Egito Antigo, Índia e China (Barolet 2008). Em 1904, Niels Finsen ganhou o Prêmio Nobel de Fisiologia e Medicina por seu trabalho com o uso de lâmpadas de arco para tratar tuberculose cutânea e luz vermelha para prevenir cicatrizes causadas pela varíola (Hamblin et al. 2015).
A terapia com laser de baixa intensidade (LLLT), também conhecida como fotobiomodulação, foi descoberta no final da década de 1960 pelo cirurgião Endre Mester, em Budapeste, Hungria.
Mester iniciou uma série de experimentos com laser para avaliar o potencial carcinogênico dos lasers, usando um laser de rubi vermelho de baixa energia (694 nm) em camundongos. Para surpresa de Mester, o laser não causou câncer, mas sim melhorou o crescimento de pelos na região depilada do dorso do animal. Essa foi a primeira demonstração de fotobioestimulação (Mester et al. 1968; Barolet 2008; Avci et al. 2013).
Na década de 1990, a Administração Nacional de Aeronáutica e Espaço (NASA) desenvolveu LEDs que produziam um espectro de luz muito estreito, o que permitiu suas primeiras aplicações clínicas (Calderhead 2007). A aplicação da terapia com luz por meio dos LEDs da NASA melhorará significativamente a assistência médica disponível para astronautas em missões espaciais de longa duração. Os LEDs da NASA estimulam os processos básicos de energia nas mitocôndrias (compartimentos de energia) de cada célula, especialmente quando a luz infravermelha próxima é usada para ativar os químicos sensíveis à cor (cromóforos, sistemas de citocromo) no interior das células. Painéis de LED da NASA já foram enviados em missões do Ônibus Espacial para estudos de crescimento de plantas.
A Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) aprovou testes em seres humanos. O uso da terapia com luz por LEDs é uma abordagem para ajudar a aumentar a taxa de cicatrização de feridas no ambiente de microgravidade, reduzindo o risco de lesões tratáveis se transformarem em catástrofes para a missão (Whelan et al. 2000).
Whelan et al. usaram o LED originalmente desenvolvido para experimentos de crescimento de plantas da NASA no espaço para avaliar os efeitos do tratamento com luz infravermelha próxima em feridas em um modelo de camundongo geneticamente diabético, e descobriram que certos genes de regeneração tecidual são significativamente regulados positivamente após o tratamento com LED.
Os LEDs desenvolvidos pela NASA oferecem uma alternativa eficaz aos lasers. Esses diodos podem ser configurados para produzir múltiplos comprimentos de onda; podem ser organizados em painéis grandes e planos (permitindo o tratamento de feridas extensas); e não produzem calor. Também é importante ressaltar que a terapia com luz LED foi classificada como tratamento de risco não significativo pelo FDA (Whelan et al. 2003).
No período de quase 50 anos desde a descoberta de Mester, o número de doenças e condições que podem ser tratadas efetivamente pela LLLT cresceu exponencialmente. Não mais restrita à cicatrização de feridas, dor e inflamação, muitos dos principais sistemas orgânicos do corpo, como coração, cérebro, olhos, medula espinhal, trato digestivo e trato respiratório, podem ser beneficiados pela terapia com luz, desde que sejam usadas a fonte de luz, os parâmetros e os métodos de administração corretos (Hamblin et al. 2015).
Mecanismos de Ação
Os LEDs são semicondutores complexos que convertem corrente elétrica em luz de espectro estreito incoerente. A fototerapia se baseia na transferência direta da energia dos fótons incidentes entre os fótons recebidos e o pool de energia celular, resultando em uma reação clínica viável, mas sem calor ou danos (Calderhead et al. 2015). O mecanismo básico da fototerapia envolve a absorção da energia dos fótons incidentes (fotorrecepção), transdução e amplificação do sinal no interior do alvo, seguido por uma fotorresposta (Karu 1999).
A fotobiomodulação é considerada capaz de estimular a proliferação de fibroblastos, a síntese de colágeno, a produção de fatores de crescimento e de matriz extracelular, além de melhorar a microcirculação cutânea por meio da ativação do sistema respiratório mitocondrial das células (Lee et al. 2007a).
A fotomodulação por LED tem um efeito não térmico na pele humana, provavelmente mediado pela absorção de luz pelo citocromo mitocondrial, em especial o citocromo c oxidase (CCO), que está contido na cadeia respiratória. Essa enzima complexa possui dois centros de heme diferentes e dois centros de cobre diferentes, cada um dos quais pode ser reduzido ou oxidado, o que afeta o espectro de absorção. Consequentemente, ocorre uma cascata de eventos nas mitocôndrias, levando à bioestimulação de diversos processos (Mahmoud et al. 2008; Avci et al. 2013; Weiss et al. 2005).
O mecanismo da LLLT é a absorção da luz vermelha e infravermelha próxima por cromóforos presentes nos componentes proteicos da cadeia respiratória localizada nas mitocôndrias (Mahmoud et al. 2008). O principal alvo terapêutico para os comprimentos de onda da luz visível é a enzima citocromo c oxidase na cadeia respiratória mitocondrial das células alvo, resultando em uma cascata induzida fotoquimicamente que leva à produção de trifosfato de adenosina (ATP) e eventual fotoativação celular (Karu 2007).
A ativação da cadeia respiratória é o ponto central e pode ocorrer por alteração nas propriedades redox, aceleração da transferência de elétrons, geração de espécies reativas de oxigênio, além de indução de aquecimento transitório local dos cromóforos absorvedores. Isso leva ao aumento da atividade metabólica das células alvo, como aumento de ATP, modulação de espécies reativas de oxigênio, indução de fatores de transcrição, alteração da síntese de colágeno e estímulo da angiogênese (Barolet 2008; Weiss et al. 2005; Opel et al. 2015).
A ativação dos componentes da cadeia respiratória estimula a expressão de genes relacionados à migração e proliferação celular, alterações na homeostase celular, mudanças nos níveis de ATP ou cAMP, modulação da síntese de DNA e RNA, alterações na permeabilidade de membrana, alcalinização do citoplasma e despolarização da membrana celular. Também altera a produção de fatores de crescimento e citocinas (Mahmoud et al. 2008).
Os LEDs parecem afetar o metabolismo celular ao desencadear reações fotobioquímicas intracelulares. Os efeitos observados incluem aumento de ATP, modulação de espécies reativas de oxigênio, indução de fatores de transcrição, alteração da síntese de colágeno, estímulo da angiogênese e aumento do fluxo sanguíneo (Barolet 2008; Opel et al. 2015). A LLLT estimula a expressão de genes relacionados à migração e proliferação celular; também altera a produção de fatores de crescimento e citocinas (Mahmoud et al. 2008; Evans e Abrahamse 2008).
Tipos celulares importantes para a regeneração da pele e dos tecidos são fibroblastos, queratinócitos e células do sistema imunológico (mastócitos, neutrófilos e macrófagos), que podem ser estimulados com comprimentos de onda específicos com propriedades de penetração tecidual significativa (Huang et al. 2011).
Os LEDs são dispositivos pequenos e robustos que emitem uma banda estreita de radiação eletromagnética que vai do ultravioleta ao visível e aos comprimentos de onda infravermelhos. A luz emitida está disponível em comprimentos de onda que vão do ultravioleta (UV) ao visível e ao infravermelho próximo (NIR) (247–1300 nm). O LED se difere de outros tipos de laser por ter baixa intensidade, o que causa pequenas alterações de temperatura (Weiss et al. 2005). Uma diferença significativa entre lasers e LEDs é a forma como a energia luminosa é administrada. A potência de pico dos LEDs é medida em miliwatts, enquanto a dos lasers é medida em watts. Os LEDs proporcionam uma administuação muito mais suave dos mesmos comprimentos de onda de luz em comparação aos lasers, com uma saída de energia substancialmente menor (Barolet 2008).
Enquanto os procedimentos a laser requerem cuidados pós-tratamento intensivos e tempo de recuperação prolongado, além de poderem levar a complicações, a terapia com LED é um tratamento eficaz, seguro e indolor (Wunsch e Matuschka 2014).
Outras vantagens sobre os lasers incluem a possibilidade de combinar comprimentos de onda em painéis de diversos tamanhos. O LED se dispersa por uma área de superfície maior que os lasers e pode ser usado quando são almejadas áreas grandes, resultando em tempo de tratamento mais rápido (Barolet 2008).
A absorção da luz vermelha e infravermelha próxima por moléculas fotoaceptoras nas cadeias respiratórias pode causar alteração no estado redox das células e ativar a síntese de ácidos nucleicos para acelerar a proliferação celular (Karu 1987, 1999).
Diferentes comprimentos de onda possuem diferentes cromóforos e podem ter vários efeitos no tecido. Os comprimentos de onda são frequentemente referenciados por sua cor associada e incluem luz azul (400–470 nm), verde (470–550 nm), vermelha (630–700 nm) e NIR (700–1200 nm). A profundidade de penetração tecidual depende primariamente do comprimento de onda da luz (Barolet 2008). Comprimentos de onda de 630–900 nm conseguem penetrar e ser absorvidos por toda a derme papilar.
Para obter os melhores efeitos, o comprimento de onda usado deve permitir a penetração ideal da luz nas células ou tecidos alvo. Como o citocromo c oxidase é o cromóforo mais provável na LLLT, dois picos de absorção são considerados nos espectros vermelho (~660 nm) e NIR (~850 nm) (Karu et al. 2005; Barolet 2008).
A análise dos perfis de expressão gênica em fibroblastos humanos revelou influência da luz vermelha de baixa intensidade com comprimento de onda de 628 nm em 111 genes diferentes envolvidos em funções celulares, como proliferação celular; apoptose; resposta ao estresse; metabolismo de proteínas, lipídios e carboidratos; metabolismo energético mitocondrial; síntese e reparo de DNA; funções relacionadas a antioxidantes; e funções relacionadas ao citoesqueleto e à interação célula-célula (Zhang et al. 2003; Wunsch e Matuschka 2014).
A luz vermelha (faixa de comprimento de onda de 620 a 770 nm), que faz parte do espectro de luz visível, é capaz de ativar o fator de crescimento de fibroblastos, aumentar o procolágeno tipo 1, aumentar a metaloproteinase de matriz 9 (MMP-9) e diminuir a MMP-1 da derme cutânea devido à sua capacidade de penetrar profundamente na pele até cerca de 6 mm; por isso, é preferida na terapia fotodinâmica (PDT). O aumento do número de fibroblastos e um infiltrado inflamatório leve após a exposição foram demonstrados histologicamente (Barolet et al. 2009; Issa et al. 2009; Opel et al. 2015).
Os LEDs vermelhos têm a maior penetração tecidual entre os comprimentos de onda visíveis e demonstram redução significativa da espessura da epiderme, do material elastótico e do infiltrado inflamatório dérmico, além de aumento de colágeno e procolágeno tipo I e III na derme superior. O TGF-β é um fator de crescimento responsável por induzir a síntese de colágeno a partir de fibroblastos e aumenta significativamente após a PDT (Karrer et al. 2013).
Devido à penetração mais profunda da luz na pele, a luz vermelha é amplamente preferida na PDT e também pode exercer efeitos anti-inflamatórios por meio da regulação da liberação de fatores inflamatórios. Tipos celulares importantes para a regeneração da pele e dos tecidos são fibroblastos, queratinócitos e células do sistema imunológico (mastócitos, neutrófilos e macrófagos), que podem ser estimulados com comprimentos de onda específicos com propriedades de penetração tecidual significativa (Calderhead et al. 2015).
A PDT tipicamente envolve a aplicação de um fotossensibilizador tópico, como o ácido 5-aminolevulínico (ALA) ou seu éster metílico (MAL), que é ativado pela exposição a uma fonte de luz visível. Após a ativação de um fotossensibilizador com luz do comprimento de onda adequado, são geradas espécies reativas de oxigênio (ROS), em especial oxigênio singlete. Como consequência da combinação de luz, fotossensibilizador e oxigênio tecidual, ROS citotóxicas são formadas nos tecidos doentes, induzindo necrose e apoptose das células malignas e pré-malignas (Hamblin e Demidova 2006). As indicações oncológicas, queratoses actínicas, carcinomas basocelulares nodulares ou superficiais e doença de Bowen são indicações aprovadas para PDT com ALA/MAL (Morton et al. 2002).
A PDT no tratamento da acne se baseia no fato de que o Propionibacterium acnes contém porfirinas endógenas, em especial a coproporfirina III (Babilas et al. 2005). O módulo de luz vermelha é usado além da fototerapia com luz azul para promover o crescimento de novo tecido, melhorar a cicatrização e estimular o colágeno, reduzindo assim linhas e rugas (Fig. 1).
O efeito benéfico da luz vermelha na cicatrização de feridas pode ser explicado pela consideração de diversos mecanismos biológicos básicos, incluindo a indução da expressão de citocinas e fatores de crescimento, como o VEGF, responsável pela neovascularização necessária para a cicatrização de feridas (Hamblin e Demidova 2006).
A luz infravermelha próxima (IR), também conhecida como energia infravermelha monocromática, acredita-se que estimule a circulação ao induzir a liberação de guanilato ciclase e óxido nítrico, que, por sua vez, promove a vasodilatação e a produção de fatores de crescimento, além de angiogênese, levando à posterior cicatrização de feridas (Karu 1987; Opel et al. 2015) (Fig. 2).
O LED de IR constitui a faixa de onda maior que 760 nm e pode penetrar na pele entre 5 e 10 mm. A luz infravermelha próxima de 830 nm tem sido usada para tratar feridas, dor, úlceras, lesões recalcitrantes, rejuvenescimento da pele e acne vulgar (Opel et al. 2015).
Um único tratamento da pele normal com LED-LLLT de 830 nm, em comparação com controles não irradiados, demonstrou degranulação fotomediada rápida de mastócitos às 48 h, acompanhada por uma resposta inflamatória demonstrada ultraestruturalmente com o aparecimento de números significativamente maiores de mastócitos, macrófagos e neutrófilos (Calderhead et al. 2008).
A irradiação por LED com combinação de comprimentos de onda, como 630 ou 660 nm combinados com 830 ou 850 nm, aumentou o número de células e a expressão de colágeno tipo I mais do que o tratamento com cada comprimento de onda isoladamente, além de diminuir a expressão de MMP-1 (Tian et al. 2012).
Lee et al. compararam os efeitos do tratamento com LED de 633 e 830 nm isoladamente e da combinação de 830 e 633 nm com um grupo controle. Embora todos os grupos tratados com LED neste estudo tenham apresentado resultados macroscópicos e histológicos estatisticamente significativos em comparação aos controles, o grupo de 830 nm se mostrou superior aos outros grupos de LED em todos os aspectos, incluindo colagênese, elasticidade da pele, expressão de inibidores teciduais de metaloproteinase de matriz 1 e satisfação subjetiva do paciente (Lee et al. 2007a).
A luz azul (faixa de comprimento de onda de 400 a 480 nm) é uma irradiação livre de UV e parece exercer seu efeito na acne por meio de sua influência sobre o Propionibacterium acnes e suas propriedades anti-inflamatórias (Fig. 3).
O P. acnes contém porfirinas de ocorrência natural, principalmente coproporfirina e protoporfirina IX. Acredita-se que a absorção da luz azul por essas moléculas induza um efeito de PDT natural com destruição da bactéria por meio da formação de radicais livres de oxigênio (Dai et al. 2012; Opel et al. 2015).
Um mecanismo de ação da fototerapia para acne é por meio da absorção da luz (especificamente a luz azul) por porfirinas que foram produzidas pelo P. acnes como parte de seu metabolismo normal e que atuam como fotossensibilizadores endógenos (Lee et al. 2007a; Avci et al. 2013). Devido à eficácia na redução da proliferação celular, a luz azul também é propícia para tratar doenças hiperplásicas e inflamação cutânea crônica.
O uso de uma fonte de luz LED de comprimento de onda duplo (vermelho e azul) melhora os resultados da PDT para acne e outros distúrbios sebáceos. O comprimento de onda vermelho (630 nm) consegue alcançar as glândulas sebáceas, e a luz azul (405 nm) fotobranqueia qualquer protoporfirina IX (PpIX) residual na epiderme, reduzindo assim a fotossensibilidade pós-tratamento (Barolet 2008).
A PDT tópica também é um tratamento para o câncer de pele não melanoma (NMSC) e para a melhora do fotoenvelhecimento. A PDT tipicamente envolve a aplicação de um fotossensibilizador tópico, como o ácido 5-aminolevulínico (ALA) ou seu éster metílico (MAL), que é ativado pela exposição a uma fonte de luz visível. Como consequência da combinação de luz, fotossensibilizador e oxigênio tecidual, ROS citotóxicas são formadas nos tecidos doentes, induzindo necrose e apoptose das células malignas e pré-malignas (Gold et al. 2006; Szeimies et al. 2012).
Diversos estudos indicaram que expor os pacientes a uma combinação de comprimentos de onda de LED é mais eficaz do que a monoterapia. Esse efeito sinérgico foi investigado em diversos distúrbios cutâneos (Russell et al. 2005; Goldberg et al. 2006; Goldberg e Russel 2006; Lee et al. 2007a; Park et al. 2014).
Indicações
A revisão da literatura revelou que diferentes comprimentos de onda de dispositivos de diodo emissor de luz usados na dermatologia têm muitos efeitos benéficos para tratar uma ampla gama de doenças cutâneas (Tabela 1), incluindo acne, cicatrizes e pele fotodanificada, e os efeitos colaterais foram leves ou não relatados. É prudente triar indivíduos com dermatoses fotossensíveis ou que tomam medicamentos fotossensibilizantes, pois essas são contraindicações ao tratamento. Deve-se ter cautela especialmente com pacientes epilépticos e fotofóbicos, principalmente se os LEDs forem pulsados (Barolet 2008; Opel et al. 2015).
| Cicatrização de feridas |
| Fotorejuvenescimento |
| Cicatrizes hipertróficas e queloides |
| Acne |
| Hiperpigmentação pós-inflamatória |
| Eritema |
| Edema |
| Analgesia |
| Queimadura |
| Alopecia |
| Tratamento por terapia fotodinâmica (queratose actínica, doença de Bowen e carcinoma basocelular) |
| Vitiligo |
| Psoríase |
| Rosácea |
| Herpes simples |
Comprimentos de onda na faixa de 600–700 nm são escolhidos para tratar tecidos superficiais, e comprimentos de onda entre 780 e 950 nm são escolhidos para tecidos mais profundos, devido às maiores distâncias de penetração óptica no tecido. Devido à possível existência de uma curva de resposta dose bifásica mencionada acima, escolher a dosagem correta de luz (em termos de densidade de energia) para qualquer condição médica específica é difícil (Hamblin e Demidova 2006) (Tabela 2).
| Cor | Comprimento de onda (nm) | Tratamento cutâneo | Tempo de tratamento |
|---|---|---|---|
| Vermelho | 610–760 | Rejuvenescimento da pele, linhas finas, rugosidade, tom da pele, textura, tamanho dos poros, despigmentação, cicatrização de feridas, cicatrizes hipertróficas, queloides, edema e eritema | 20–30 min por sessão; duas sessões por semana |
| Azul | 450–500 | Acne, hiperpigmentação, queloides, doenças cutâneas fibróticas | 20–30 min por sessão; duas sessões por semana |
| Infravermelho | 850–940 | Rejuvenescimento da pele, cicatrizes hipertróficas, queloides | 20–30 min por sessão; duas sessões por semana |
LED para Acne, Cicatrizes e Pele Fotodanificada
Acne
A fototerapia com luz visível (principalmente luz azul, luz vermelha ou combinação de ambas) foi proposta como modalidade terapêutica alternativa para tratar a acne vulgar. Um mecanismo de ação da fototerapia para acne é por meio da absorção da luz (especificamente a luz azul) por porfirinas que foram produzidas pelo P. acnes como parte de seu metabolismo normal e que atuam como fotossensibilizadores endógenos (Avci et al. 2013).
A terapia com luz azul (415 nm) é eficaz em ativar a coproporfirina III e a protoporfirina IX, destruindo subsequentemente a bactéria P. acnes (Fig. 4). Foi demonstrado que reduz significativamente as lesões de acne em estudos com acne leve a moderada, inflamatória e pustulosa, ao irradiar ao longo de oito a dez tratamentos (Goldberg e Russel 2006).
O tratamento com luz azul também parece ter efeitos anti-inflamatórios nos queratinócitos, ao diminuir a produção induzida por citocinas dos marcadores IL-1 alfa e ICAM-1 (Shnitkind et al. 2006). A luz LED azul (400–470 nm) tem penetração máxima de até 1 mm. É mais adequada para o tratamento de condições mais superficiais, como para atingir o P. acnes na acne vulgar (Opel et al. 2015). A luz azul aplicada a colônias de P. acnes induz a fotoexcitação das porfirinas bacterianas, estimula a produção de oxigênio singlete e, finalmente, resulta na destruição fotodinâmica endógena do P. acnes (Lee et al. 2007b; Joo et al. 2012).
Shalita et al. demonstraram o uso da luz azul (405–420 nm) para tratamento da acne, usando exposições de luz de 10 min duas vezes por semana. Um total de 35 sujeitos com lesões no rosto e nas costas foram tratados ao longo de um período de 4 semanas; 80% apresentaram melhora significativa das lesões faciais não inflamatórias, inflamatórias e totais, com redução média de 70% na contagem de lesões inflamatórias 2 semanas após o último tratamento (Shalita et al. 2001).
Morton et al. trataram 30 pacientes com acne leve a moderada com tratamentos de LED azul (415 nm) de 8, 10 ou 20 min ao longo de um período de 4 semanas. A contagem de lesões inflamatórias diminuiu, com efeito mínimo sobre as lesões não inflamatórias (Morton et al. 2005).
Tremblay et al. administraram a pacientes com acne inflamatória leve a moderada dois tratamentos de 20 min com LED azul (415 nm) por semana, durante 4 a 8 semanas. Noventa por cento dos pacientes ficaram satisfeitos com o resultado. Objetivamente, os pacientes tiveram redução de 50% na contagem de lesões (Tremblay et al. 2006).
O tratamento com luz azul está associado a reduções significativas no tamanho e número de lesões, gravidade e vermelhidão dos surtos, além de melhorias na aparência geral da pele, bem como na clareza, luminosidade, tom, textura e suavidade (Ash et al. 2015; Opel et al. 2015).
A luz vermelha (633 nm) é menos eficaz em ativar a coproporfirina III do que a luz azul, mas é um potente ativador da protoporfirina IX, também encontrada na bactéria P. acnes. Como a luz vermelha penetra mais profundamente no tecido do que a azul, é possível que a luz vermelha destrua ativamente as bactérias P. acnes que residem nas regiões mais inferiores da glândula sebácea (Goldberg e Russel 2006).
Acredita-se que a luz vermelha estimule a liberação de citocinas de diversas células, incluindo macrófagos, e reduza a inflamação. O efeito da luz vermelha visível na vasculatura local também é bem reconhecido. A luz vermelha leva mais oxigênio e nutrientes para a área, ajudando ainda mais a reduzir a inflamação e a melhorar o processo de reparo de feridas (Goldberg e Russel 2006; Sadick 2008; Avci et al. 2013; Sawhney e Hamblin 2014).
A combinação de LEDs para o tratamento da acne também é promissora. A fototerapia com luz azul e vermelha mistas, provavelmente ao combinar ação antibacteriana e anti-inflamatória, é um tratamento seguro, eficaz e indolor para acne vulgar leve a moderada, sem efeitos adversos significativos em curto prazo (Avci et al. 2013; Opel et al. 2015).
Karu demonstrou que, quando o Propionibacterium acnes foi exposto à luz azul e vermelha simultaneamente in vivo, houve inibição acentuada da atividade celular em comparação com o observado quando as luzes vermelha e azul foram administradas independentemente (Karu 1999).
Lee et al. trataram pacientes com acne moderada com uma combinação de dispositivos de LED azul (415 nm) e vermelho (640 nm). Foi observada melhora de 34% na contagem de comedões e melhora de 78% no número de lesões inflamatórias. A maioria dos estudos revelou que a melhora das lesões inflamatórias foi maior do que a melhora dos comedões (Lee et al. 2007b). Kwon et al. demonstraram redução tanto das lesões de acne inflamatórias quanto não inflamatórias em 77% e 54%, respectivamente, após uso domiciliar de LED combinado de azul e vermelho (Kwon et al. 2013).
Embora a luz azul tenha sido testada em conjunto com ALA no tratamento da acne em 20 pacientes, os pacientes apresentaram mais efeitos colaterais, e os resultados não foram clinicamente significativos quando comparados ao LED azul isoladamente (Weinstabl et al. 2011; Opel et al. 2015).
A luz vermelha pode prevenir ou tratar a hiperpigmentação pós-inflamatória (PIH) da acne. Com base na análise fotográfica e nas medições de teor de melanina, a maioria dos pacientes consegue redução substancial ou ausência de lesões de PIH nas áreas tratadas com LED (Barolet 2008). A terapia com luz vermelha geralmente é realizada usando comprimentos de onda do espectro visível, 670 nm, um comprimento de onda absorvido pela melanina. A quantidade de energia luminosa absorvida por pigmentos da pele, como a melanina, deve ser levada em conta ao elaborar um regime de tratamento com luz para um paciente. Para alcançar a mesma administração de energia para estruturas abaixo da epiderme, pacientes com tipos de pele na faixa de 5 ou 6 na escala de Fitzpatrick necessitarão de uma dose maior de luz (fluência) do que pacientes com tipos de pele na faixa de 1 ou 2 (Brondon et al. 2007).
Diversos comprimentos de onda de LED podem afetar a melanogênese em melanócitos humanos normais. A irradiação por LED a 830, 850 e 940 nm reduziu a melanogênese por meio da diminuição da expressão de tirosinase, sem exercer efeitos citotóxicos. O comprimento de onda de LED de 830 nm também reduz a síntese de melanina e pode ser uma ferramenta terapêutica útil para tratar pacientes com hiperpigmentação (Kim et al. 2012).
Papageorgiou et al. investigaram os efeitos de um tratamento combinado de luz azul e vermelha em um estudo randomizado com 107 pacientes com acne leve a moderada. Os resultados mostraram redução de 76% nas lesões inflamatórias no grupo combinado. Esse resultado foi significativamente superior ao alcançado pela luz azul isoladamente (Papageorgiou et al. 2000).
A fototerapia LED combinada de luz azul e vermelha é um tratamento eficaz, seguro e indolor para acne vulgar leve a moderadamente grave, especialmente para lesões de acne papulopustular (Lee et al. 2007b).
Cicatrizes
As cicatrizes, cicatrizes hipertróficas e queloides são desfigurantes do ponto de vista estético e psicossocial, e podem fazer com que os pacientes busquem diversos tratamentos para resolver as preocupações estéticas e funcionais atribuídas à cicatrização. As cicatrizes hipertróficas e queloides podem se formar após cirurgias e traumas, e são caracterizadas por proliferação fibroblástica e deposição excessiva de colágeno (Uitto e Kouba 2000; Lev-Tov et al. 2012).
Dispositivos de diodo emissor de luz demonstraram estimular a atividade dos fibroblastos e acelerar a cicatrização de feridas. Estudos revelaram o possível benefício das terapias de luz de baixa intensidade vermelha e infravermelha para melhorar cicatrizes. Foi relatado que a síntese de colágeno está reduzida, e as metaloproteinases de matriz intersticial (MMP-1), a colagenase envolvida na renovação normal do colágeno da pele, estão reguladas positivamente na pele envelhecida (Brondon et al. 2007).
Foi proposto que as vias de sinalização da interleucina (IL)-6 desempenham um papel central nesse processo e, portanto, a inibição da via da IL-6 pode ser um alvo terapêutico promissor para a prevenção de cicatrizes. Como a terapia com LED demonstrou diminuir os níveis de mRNA de IL-6, ela pode estar potencialmente prevenindo a cicatrização aberrante (Ghazizadeh et al. 2007; Uitto 2007; Barolet 2008).
A fototerapia por LED com luz de infravermelho próximo de 805 nm é um método para prevenir ou atenuar o desenvolvimento de cicatrizes hipertróficas ou queloides em pacientes submetidos a excisão cirúrgica ou ablação a laser de CO2 de queloides ou cicatrizes hipertróficas (Mamalis et al. 2014).
Estudos in vitro demonstram que a fototerapia por LED, tanto em comprimentos de onda vermelhos quanto infravermelhos próximos, pode suprimir a proliferação de fibroblastos e pode fornecer uma base mecanicista para o futuro tratamento de queloides (Barolet e Boucher 2010) (Fig. 5).
Cicatrizes tratadas por 15 min diariamente durante 30 dias com um dispositivo de LED infravermelho (805 nm a 30 mW/cm2) apresentaram melhora significativa sem efeitos colaterais associados, conforme comprovado por melhorias na pontuação VSS, medição da altura da cicatriz por topografia cutânea quantitativa e avaliação clínica cega de fotografias (Mamalis et al. 2014).
Um estudo recente demonstrou que o diodo emissor de luz azul pode inibir a proliferação e a velocidade de migração de fibroblastos dérmicos de pele humana adulta, e está associado ao aumento da geração de espécies reativas de oxigênio de forma dose-dependente, sem alterar a viabilidade. O LED azul tem potencial para contribuir com o tratamento de queloides e outras doenças cutâneas fibróticas (Mamalis et al. 2015).
O potencial da PDT no tecido cicatricial já foi investigado anteriormente. Estudos in vitro mostraram que a ALA-PDT induziu as metaloproteinases de matriz degradadoras de colágeno (MMP)-1 e MMP-3 em fibroblastos dérmicos, ao mesmo tempo que reduziu a expressão de mRNA de colágeno tipo 1 (Karrer et al. 2003). Um estudo retrospectivo cego de Sakamoto et al. descobriu que o ácido aminolevulínico (ALA) ou o éster metílico do ácido aminolevulínico (MAL) combinados com LED vermelho melhoram estatisticamente a aparência da cicatriz após dois ou mais tratamentos (Sakamoto et al. 2012).
Nie et al. relataram um efeito positivo da PDT em um paciente com queloide persistente que não havia respondido a diversos tratamentos de rotina. Após cinco sessões de MAL-PDT, a cor da cicatriz melhorou, e a queloide reduziu de tamanho, ficou mais plana, com redução do eritema na margem circundante (Nie et al. 2010).
A PDT pode reduzir a formação de cicatrizes em queloides, conforme comprovado pela ausência de recorrência e melhora de sinais e sintomas, bem como pela diminuição do fluxo sanguíneo, aumento da flexibilidade e diminuição dos níveis de colágeno e hemoglobina (Ud-Din et al. 2013).
Pele Fotodanificada
O uso de LEDs para rejuvenescimento da pele é único, pois não produz nenhum dano térmico. Propõe-se que comprimentos de onda específicos da luz LED sejam absorvidos na pele e usados para modular a função, proliferação e reparo celular no tecido danificado pelo sol, em um processo denominado fotobiomodulação (Baez e Reilly 2007).
A fotobiomodulação é considerada capaz de estimular a produção de fatores de crescimento (ou seja, fator de crescimento de fibroblastos, TGF, PDGF), a produção de matriz extracelular e o aumento da síntese de colágeno e procolágeno, além de melhorar a microcirculação cutânea por meio da ativação do sistema respiratório mitocondrial das células (Lee et al. 2007a).
Diversos estudos clínicos fornecem evidências da eficácia da terapia com LED no fotorejuvenescimento, usando uma variedade de fontes de luz LED. Foi demonstrado que os LEDs melhoram as condições da pele danificada por UV, incluindo o fotoenvelhecimento, sugerindo que o mecanismo de ação entre LEDs e radiação UV é diferente (Kim et al. 2012).
Trelles sugeriu que a terapia com LED representa uma abordagem potencial na prevenção do envelhecimento. A prevenção pode ser alcançada por meio da irradiação de fotoenergia de baixa intensidade com comprimentos de onda específicos que, com base nos achados fotobiológicos, podem estimular tanto as células epidérmicas quanto dérmicas (Trelles 2006).
Estudos recentes sugerem que a LLLT (especificamente radiação vermelha ou NIR) pode fornecer proteção eficaz contra o fotodano induzido por UV. Acredita-se que isso se deva ao fato de que, no início do dia (período da manhã), predominam os comprimentos de onda vermelho/NIR do espectro solar, que preparam a pele para a radiação UV potencialmente prejudicial que predomina mais tarde no dia (meio-dia/tarde) (Barolet 2008; Sawhney e Hamblin 2014).
A irradiação com luz vermelha aumentou a síntese do fator de crescimento fibroblástico a partir de macrófagos fotoativados e acelerou a degeneração de mastócitos (Lam et al. 1986).
Foi demonstrado que a indução da síntese de colágeno pelo LED no espectro vermelho ocorre principalmente na derme papilar. Barolet et al. mostraram que a terapia com LED reverteu a regulação negativa do colágeno e a regulação positiva da MMP-1. Isso poderia explicar as melhorias na aparência da pele observadas em indivíduos tratados com LED. Esses achados sugerem que o LED de 660 nm é uma estratégia segura e eficaz de aumento de colágeno (Barolet et al. 2009).
A luz vermelha é usada para aumentar o crescimento de novo tecido, melhorar a cicatrização e estimular o colágeno, reduzindo assim linhas e rugas. Também tem sido usada para melhorar a rugosidade da pele, a profundidade das rugas, o tom da pele, a textura, o tamanho dos poros, a dispigmentação, o edema e o eritema (Sauder 2010).
Um estudo com divisão da face com LED vermelho (633 nm) em pacientes submetidos a blefaroplastia e resurfacing periocular demonstrou melhora estatisticamente significativa de edema, eritema, equimoses e dor no lado da face tratado (Opel et al. 2015).
A luz no comprimento de onda de 830 nm (infravermelho próximo) é absorvida na membrana celular, e não nas organelas celulares, que permanecem o alvo quando se usa luz do espectro visível. A irradiação a 830 nm acelerou a transformação de fibroblastos em miofibroblastos e a degranulação de mastócitos. Além disso, a quimiotaxia e a atividade fagocítica de leucócitos e macrófagos são aprimoradas com a estimulação celular por esse comprimento de onda (Russell et al. 2005).
A fototerapia de comprimento de onda infravermelho com LED de 830 nm tem efeitos anti-inflamatórios e é útil para a regeneração da pele danificada. O comprimento de onda de 830 nm é bem conhecido por aumentar drasticamente os potenciais de ação das células de cicatrização de feridas, especialmente aquelas nos estágios inflamatório e de remodelação, e, portanto, causaria uma resolução consideravelmente mais rápida dos efeitos adversos pós-laser, como eritema e dor (Russell et al. 2005; Trelles 2006).
Trabalhos anteriores foram publicados sobre o uso combinado da terapia com LED de 633 e 830 nm no tratamento da pele fotoenvelhecida. Foi demonstrado que a luz vermelha (633 nm) aumenta o fator de crescimento de fibroblastos e a síntese de colágeno na pele (Baez e Reilly 2007).
O comprimento de onda de 830 nm está bem associado à fotobiomodulação das células de cicatrização de feridas: mastócitos, neutrófilos e macrófagos. As doses subsequentes de 633 nm concentram-se nos fibroblastos, mas mantêm o nível de reação nas outras células. Ambos os comprimentos de onda estão bem associados a aumentos na taxa e no volume do fluxo sanguíneo local, e o de 830 nm também estimula a fase de remodelação transitória (Trelles 2006).
A sinergia das luzes de comprimento de onda de 633 e 830 nm combina esses efeitos para aumentar a proliferação de fibroblastos e, assim, aumentar a síntese de colágeno, além de estimular linhagens de células inflamatórias, como mastócitos e macrófagos (Calderhead et al. 2015).
Goldberg et al. investigaram a combinação do tratamento com LED vermelho (633 nm) e IR (830 nm) na pele fotodanificada e relataram amolecimento das rugas periorbitais em 80% dos sujeitos. Houve melhora subjetiva de maciez, suavidade e firmeza. O exame histológico demonstrou aumento do número e da espessura das fibrilas de colágeno (Goldberg et al. 2006).
Uma melhora na aparência da pele em indivíduos idosos/fotoenvelhecidos foi documentada após tratamentos sequenciais de face inteira ou com divisão da face com luz vermelha (630, 633 nm) ou vermelha em combinação com infravermelho (830 nm) (Barolet et al. 2009).
Achados anteriores conseguiram correlacionar a atividade dos fibroblastos e os processos de remodelação da matriz dérmica, com aumento da densidade de colágeno intradérmico e redução dos sinais de envelhecimento (Lee et al. 2007a). Os mecanismos subjacentes propostos incluem a fotoestimulação de moléculas terminais na cadeia de transporte de elétrons e o subsequente aumento da concentração de trifosfato de adenosina (ATP), juntamente com a ativação seletiva de moléculas de água induzida pela luz, aprimorando assim as trocas metabólicas e influenciando os sistemas de transporte de íons encontrados nas membranas celulares (Wunsch e Matuschka 2014).
Um ensaio clínico prospectivo, controlado por placebo, duplo-cego e com divisão da face, realizado por Lee et al., randomizou pacientes com rugas faciais para receber LED vermelho (640 nm), IR (830 nm), ambos ou tratamento simulado. Os pacientes apresentaram redução estatisticamente significativa da gravidade das rugas em todos os grupos de tratamento: 26%, 33% e 36%, respectivamente. A elasticidade da pele também melhorou. As análises teciduais foram marcadas por aumento de fibras de colágeno e elásticas adjacentes a fibroblastos altamente ativos (Lee et al. 2007a).
Um estudo realizado com um dispositivo de luz que combina luz azul de banda estreita (420 nm) e infravermelho próximo (850–890 nm), usando exposição de 20 min e dose total de 60 J/cm2, demonstrou melhora acentuada no fotorejuvenescimento da pele quando associado a peelings de ácido glicólico e vitamina C tópica (Fournier et al. 2006). Os tratamentos com LED funcionam bem após qualquer procedimento que cause eritema e irritação, incluindo peelings químicos ou sistemas de laser ablativo, com níveis de satisfação extremamente altos.
Foi demonstrado em resultados in vitro que a combinação de comprimentos de onda de luz LED melhora a homogeneização do formato celular, a proliferação celular e o nível das principais proteínas envolvidas no processo de cicatrização (Chabert et al. 2015). O sistema de LED é conhecido por suas propriedades cicatrizantes e anti-inflamatórias, e também por aprimorar os resultados de procedimentos estéticos faciais.
Conclusão
A fototerapia por LED é um tratamento não ablativo, não térmico e não traumático, que estimula as atividades e funções celulares por meio de um efeito fotobiomodulador.
A terapia com luz pode ser uma alternativa segura e eficaz para tratar acne, cicatrizes e pele fotodanificada, além de diversos tratamentos médicos, sem efeitos adversos ou tempo de recuperação relatados durante ou após o tratamento com LED.
Mensagens Principais
- O LED não é ablativo nem térmico, o que o torna seguro para todos os tipos de pele.
- O tratamento é mãos-livres, sem necessidade de presença de operador.
- O espectro infravermelho é invisível ao olho humano.
- O uso de proteção ocular é obrigatório, tanto para o médico quanto para o paciente.
- O LED pode ser usado como tratamento adjuvante em todos os procedimentos a laser.
- A terapia com LED auxilia na cicatrização de feridas após cirurgias.
- Os resultados são melhores quando o LED é usado em combinação com outros tratamentos.
- A terapia com LED é uma modalidade de tratamento eficaz, indolor e sem tempo de recuperação.
Referências
Anderson RR, Parrish JA. The optics of human skin. J Invest Dermatol. 1981;77:13–9.
Ash C, Harrison A, Drew S, Whittall R. A randomized controlled study for the treatment of acne vulgaris using high-intensity 414 nm solid state diode arrays. J Cosmet Laser Ther. 2015;17(4):170–6.
Avci P, Gupta GK, Clark J, Wikonkal N, Hamblin MR. Low-level laser (light) therapy (LLLT) for treatment of hair loss. Lasers Surg Med. 2013;9999:1.
Babilas P, Karrer S, Sidoroff A, Landthaler M, Szeimies RM. Photodynamic therapy in dermatology – an update. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2005;21(3):142–9.
Baez F, Reilly LR. The use of light emitting diode therapy in the treatment of photoaged skin. J Cosmet Dermatol. 2007;6(3):189–94.
Barolet D. Light-emitting diodes (LEDs) in dermatology. Semin Cutan Med Surg. 2008;27:227–38.
Barolet D, Boucher A. Prophylactic low-level light therapy for the treatment of hypertrophic scars and keloids: a case series. Lasers Surg Med. 2010;42(6):597–601.
Barolet D, Roberge CJ, Auger FA, Boucher A, Germain L. Regulation of skin collagen metabolism in vitro using a pulsed 660 nm LED light source: clinical correlation with a single-blinded study. J Invest Dermatol. 2009;129:2751–9.
Brondon P, Stadler I, Lanzafame RJ. Melanin density affects photobiomodulation outcomes in cell culture. Photomed Laser Surg. 2007;25(3):144–9.
Calderhead RG. The photobiological basics behind light-emitting diode (LED) phototherapy. Laser Ther. 2007;16:97–108.
Calderhead RG, Kubota J, Trelles MA, Ohshiro T. One mechanism behind LED phototherapy for wound healing and skin rejuvenation: key role of the mast cell. Laser Ther. 2008;17:141–8.
Calderhead RG, Kim WS, Ohshiro T, Trelles MA, Vasily D. Adjunctive 830 nm light-emitting diode therapy can improve the results following aesthetic procedures. Laser Ther. 2015;24(4):277–89.
Chabert R, Fouque L, Pinacolo S, Garcia Gimenez N, Bonnans M, Cucumel K, Domloge N. Evaluation of light-emitting diodes (LED) effect on skin biology (in vitro study). Skin Res Technol. 2015;21(4):426–36.
Dai T, Gupta A, Murray CK, Vrahas MS, Tegos GP, Hamblin MR. Blue light for infectious diseases: Propionibacterium acnes, Helicobacter pylori, and beyond? Drug Resist Updat. 2012;15(4):223–36.
Dincer I. Renewable energy and sustainable development: a crucial review. Renew Sust Energ Rev. 2000;4(2):157–75.
Evans DH, Abrahamse H. Efficacy of three different laser wavelengths for in vitro wound healing. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2008;24(4):199–210.
Fournier N, Fritz K, Mordon S. Use of nonthermal blue (405- to 420-nm) and near-infrared light (850- to 900-nm) dual-wavelength system in combination with glycolic acid peels and topical vitamin C for skin photorejuvenation. Dermatol Surg. 2006;32(9):1140–6.
Ghazizadeh M, Tosa M, Shimizu H, et al. Functional implications of the IL-6 signaling pathway in keloid pathogenesis. J Invest Dermatol. 2007;127:98–110.
Gold MH, Bradshaw VL, Boring MM, et al. Split face comparison of photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid and intense pulsed light versus intense pulsed light alone for photodamage. Dermatol Surg. 2006;32:795–803.
Goldberg DJ, Russel BA. Combination blue (415 nm) and red (633 nm) LED phototherapy in the treatment of mild to severe acne vulgaris. J Cosmet Laser Ther. 2006;8:71–5.
Goldberg DJ, Amin S, Russell BA, Phelps R, et al. Combined 633-nm and 830-nm LED treatment of photoaging skin. J Drugs Dermatol. 2006;5:748–53.
Hamblin MR, Demidova TN. Mechanisms for Low-Light Therapy. In: Hamblin MR, Waynant R, Anders J (eds), Proceedings of the SPIE. 2006;6140:1–12.
Hamblin MR, Pires de Sousa MV, Arany PR, Carroll JD, Patthoff D. Low-level laser (light) therapy and photobiomodulation: the path forward. Proc SPIE. 2015;9309:930902.
Huang YY, Sharma SK, Carroll J, Hamblin MR. Biphasic dose response in low level light therapy – an update. Dose-Response. 2011;9:602–18.
Issa MCA, Piñeiro-Maceira J, et al. Immunohistochemical expression of matrix metalloproteinases in photodamaged skin by photodynamic therapy. Br J Dermatol. 2009;161:647–53.
Joo Y, Kang H, Choi EH, Nelson JS, Jung B. Characterization of a new acne vulgaris treatment device combining light and thermal treatment methods. Skin Res Technol. 2012;18(1):15–21.
Karrer S, Bosserhoff A, Weiderer P, Landthaler M, Szeimies RM. Influence of 5-aminolevulinic acid and red light on collagen metabolism of human dermal fibroblasts. J Invest Dermatol. 2003;120:325–31.
Karrer S, Kohl E, Feise K, et al. Photodynamic therapy for skin rejuvenation: review and summary of the literature – results of a consensus conference of an expert group for aesthetic photodynamic therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2013;11(2):137–48.
Karu TI. Photobiological fundamentals of low-power laser therapy. J Quantum Electron. 1987;23:1703–17.
Karu T. Primary and secondary mechanisms of action of visible to near-IR radiation on cells. J Photochem Photobiol B. 1999;49:1–17.
Karu T. Identification of the photoreceptors. In: Ten lectures on basic science of laser phototherapy. Grangesberg: Prima Books AB; 2007.
Karu TI, Pyatibrat LV, Afanasyeva NI. Cellular effects of low power laser therapy can be mediated by nitric oxide. Lasers Surg Med. 2005;36:307–14.
Kim JM, Kim NH, Tian YS, Lee AY. Light-emitting diodes at 830 and 850 nm inhibit melanin synthesis in vitro. Acta Derm Venereol. 2012;92(6):674–9.
Kwon HH, Lee JB, Yoon JY, et al. The clinical and histological effect of home-use, combination blue-red LED phototherapy for mild-to-moderate acne vulgaris in Korean patients: a double-blind, randomized controlled trial. Br J Dermatol. 2013;168:1088–94.
Lam TS, Abergel RP, Meeker CA, Castel JC, Dwyer RM, Uitto J. Laser stimulation of collagen synthesis in human skin fibroblast cultures. Lasers Life Sci. 1986;1(1):61–77.
Lee SY, Park KH, Choi JW, Kwon JK, Lee DR, Shin MS, et al. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blinded, and split-face clinical study on LED phototherapy for skin rejuvenation: clinical, profilometric, histologic, ultrastructural, and biochemical evaluations and comparison of three different treatment settings. J Photochem Photobiol B Biol. 2007a;88(1):51–67.
Lee SY, You CE, Park MY. Blue and red light combination LED phototherapy for acne vulgaris in patients with skin phototype IV. Lasers Surg Med. 2007b;39:180–8.
Lev-Tov H, Brody N, Siegel D, Jagdeo J. Inhibition of fibroblast proliferation in vitro using low-level infrared light-emitting diodes. Dermatol Surg. 2012;39:422–5.
Mahmoud BH, Hexsel CL, Hamzavi IH, Lim HW. Effects of visible light on the skin. Photochem Photobiol. 2008;84(2):450–62.
Mamalis AD, Lev-Tov H, Nguyen DH, Jagdeo JR. Laser and light-based treatment of keloids – a review. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2014;28(6):689–99.
Mamalis A, Garcha M, Jagdeo J. Light emitting diode-generated blue light modulates fibrosis characteristics: fibroblast proliferation, migration speed, and reactive oxygen species generation. Lasers Surg Med. 2015;47:210–5.
Mester E, Ludany G, Sellyei M, Szende B, Gyenes G, Tota GJ. Studies on the inhibiting and activating effects of laser beams. Langenbecks Arch Chir. 1968;322:1022–7.
Morton CA, Brown SB, Collins S, et al. Guidelines for topical photodynamic therapy: report of a workshop of the British photodermatology group. Br J Dermatol. 2002;146:552–67.
Morton CA, Scholefield RD, Whitehurst C, Birch J. An open study to determine the efficacy of blue light in the treatment of mild to moderate acne. J Dermatol Treat. 2005;16:219–23.
Nie Z, Bayat A, Behzad F, Rhodes L. Positive response of a recurrent keloid scar to topical methyl aminolevulinate-photodynamic therapy. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2010;26:330–2.
Opel DR, Hagstrom E, Pace AK, Sisto K, Hirano-Ali SA, Desai S, Swan J. Light-emitting diodes: a brief review and clinical experience. J Clin Aesthet Dermatol. 2015;8(6):36.
Papageorgiou P, Katsambas A, Chu A. Phototherapy with blue (415 nm) and red (660 nm) light in the treatment of acne vulgaris. Br J Dermatol. 2000;142:973–8.
Park KY, Choi SY, Mun SK, Kim BJ, Kim MN. Combined treatment with 578/511 nm copper bromide laser and light-emitting diodes for postlaser pigmentation: a report of two cases. Dermatol Ther. 2014;27(2):121–5.
Russell BA, Kellett N, Reilly LR. A study to determine the efficacy of combination LED light therapy (633 nm and 830 nm) in facial skin rejuvenation. J Cosmet Laser Ther. 2005;7(3–4):196–200.
Sadick NS. Handheld LED array device in the treatment of acne vulgaris. J Drugs Dermatol. 2008;7:347–50.
Sakamoto FH, Izikson L, Tannous Z, et al. Surgical scar remodeling after photodynamic therapy using aminolevulinic acid or its methyl ester: a retrospective, blinded study of patients with field cancerization. Br J Dermatol. 2012;166:413–6.
Sauder DN. Light-emitting diodes: their role in skin rejuvenation. Int J Dermatol. 2010;49(1):12–6.
Sawhney MK, Hamblin MR. Low-level light therapy (LLLT) for cosmetics and dermatology. Proc SPIE 8932, Mechanisms for Low-Light Therapy IX, 89320X (February 18, 2014).
Shalita AR, Harth Y, Elman M, Slatkine M, Talpalariu G, Rosenberg Y, Korman A, Klein A. Acne phototherapy using UV-free high intensity narrow band blue light: a three-center clinical study. Proc SPIE. 2001;4244:61–73.
Shnitkind E, Yaping E, Geen S, Shalita AR, Lee WL. Antiinflammatory properties of narrow-band blue light. J Drugs Dermatol. 2006;5:605–10.
Szeimies RM, Torezan L, Niwa A, Valente N, Unger P, Kohl E, et al. Clinical, histopathological and immunohistochemical assessment of human skin field cancerization before and after photodynamic therapy. Br J Dermatol. 2012;167(1):150–9.
Tian YS, Kim NH, Lee AY. Antiphotoaging effects of light-emitting diode irradiation on narrow-band ultraviolet B–exposed cultured human skin cells. Dermatol Surg. 2012;38(10):1695–703.
Trelles MA. Phototherapy in anti-aging and its photobiologic basics: a new approach to skin rejuvenation. J Cosmet Dermatol. 2006;5:87–91.
Tremblay JF, Sire DJ, Lowe NJ, Moy RL. Light-emitting diode 415 nm in the treatment of inflammatory acne: an open-label, multicentric, pilot investigation. J Cosmet Laser Ther. 2006;8:31–3.
Ud-Din S, Thomas G, Morris J, Bayat A. Photodynamic therapy: an innovative approach to the treatment of keloid disease evaluated using subjective and objective non-invasive tools. Arch Dermatol Res. 2013;305(3):205–14.
Uitto J. IL-6 signaling pathway in keloids: a target for pharmacologic intervention? J Invest Dermatol. 2007;127:6–8.
Uitto J, Kouba D. Cytokine modulation of extracellular matrix gene expression: relevance to fibrotic skin diseases. J Dermatol Sci. 2000;24(suppl):S60–9.
Vecchio D, Pam Z, Pam N, Hamblin MR. Low-level laser (light) therapy (LLLT) in skin: stimulating, healing, restoring. Semin Cutan Med Surg. 2013;32:41–52.
Weinstabl A, Hoff-Lesch S, Merk HF, von Felbert V. Prospective randomized study on the efficacy of blue light in the treatment of psoriasis vulgaris. Dermatology. 2011;223:251–9.
Weiss RA, McDaniel DH, Geronemus RG, et al. Clinical experience with light-emitting diode (LED) photomodulation. Dermatol Surg. 2005;31:1199–205.
Whelan HT, Houle JM, Whelan NT, et al. The NASA light-emitting diode medical program: progress in space flight and terrestrial applications. Space Technol Appl Intell Forum. 2000;504:37–43.
Whelan HT, Buchmann EV, Dhokalia A, Kane MP, Whelan NT, Wong-Riley MTT, et al. Effect of NASA light-emitting diode irradiation on molecular changes for wound healing in diabetic mice. J Clin Laser Med Surg. 2003;21(April):67–74.
Wunsch A, Matuschka KA. Controlled trial to determine the efficacy of red and near-infrared light treatment in patient satisfaction, reduction of fine lines, wrinkles, skin roughness, and intradermal collagen density increase. Photomed Laser Surg. 2014;32(2):93–100.
Zhang Y, Song S, Fong CC, et al. cDNA microarray analysis of gene expression profiles in human fibroblast cells irradiated with red light. J Invest Dermatol. 2003;120:849–57.
